Activated ATF6α is a hepatic tumour driver restricting immunosurveillance
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Abstract Hepatocellular carcinoma (HCC) is the fastest growing cause of cancer-related mortality and there are limited therapies 1 . Although endoplasmic reticulum (ER) stress and the unfolded protein response (UPR) are implicated in HCC, the involvement of the UPR transducer ATF6α remains unclear 2 . Here we demonstrate the function of ATF6α as an ER-stress-inducing tumour driver and metabolic master regulator restricting cancer immunosurveillance for HCC, in contrast to its well-characterized role as an adaptive response to ER stress 3 . ATF6α activation in human HCC is significantly correlated with an aggressive tumour phenotype, characterized by reduced patient survival, enhanced tumour progression and local immunosuppression. Hepatocyte-specific ATF6α activation in mice induced progressive hepatitis with ER stress, immunosuppression and hepatocyte proliferation. Concomitantly, activated ATF6α increased glycolysis and directly repressed the gluconeogenic enzyme FBP1 by binding to gene regulatory elements. Restoring FBP1 expression limited ATF6α-activation-related pathologies. Prolonged ATF6α activation in hepatocytes triggered hepatocarcinogenesis, intratumoural T cell infiltration and nutrient-deprived immune exhaustion. Immune checkpoint blockade (ICB) 4 restored immunosurveillance and reduced HCC. Consistently, patients with HCC who achieved a complete response to immunotherapy displayed significantly increased ATF6α activation compared with those with a weaker response. Targeting Atf6 through germline ablation, hepatocyte-specific ablation or therapeutic hepatocyte delivery of antisense oligonucleotides dampened HCC in preclinical liver cancer models. Thus, prolonged ATF6α activation drives ER stress, leading to glycolysis-dependent immunosuppression in liver cancer and sensitizing to ICB. Our findings suggest that persistently activated ATF6α is a tumour driver, a potential stratification marker for ICB response and a therapeutic target for HCC.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Activated ATF6α is a hepatic tumour driver restricting immunosurveillance
- Date Crossref
- 04/02/2026
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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German Cancer Research Center Division of Chronic Inflammation and Cancer pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Heidelberg University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Discovery Institute Center for Metabolic and Liver Disease pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of Freiburg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Medical Center Freiburg pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Consorci Institut D'Investigacions Biomediques August Pi I Sunyer pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Icahn School of Medicine at Mount Sinai Department of Hematology/Oncology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Hospital Heidelberg Department of Radiation Oncology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Central Institute of Mental Health pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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DKFZ-ZMBH Alliance pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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LMU Klinikum pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Ludwig-Maximilians-Universität München pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Division of Chronic Inflammation and Cancer — German Cancer Research Center, Heidelberg University et Center for Metabolic and Liver Disease — Discovery Institute, avec 9 autres affiliations.
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