Allosteric switching of Ca2+ permeability in the lysosomal ion channel TPC2 underpins biased agonist activation
Rattachement africain : gb, jp, de, us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Abstract Ion channels possess selectivity filters that are hardwired to ensure the selective passage of ions. Lysosomal two-pore channels are unusual as they are able to switch their cation selectivity in an agonist-specific manner, allowing differential control of organellar activity. TPC2 is permeable to Ca 2+ when activated by the calcium-mobilizing messenger NAADP, but largely Na + -selective when activated by the signaling lipid PI(3,5)P 2 . Co-stimulation increases Ca 2+ but not Na + permeability; however, the molecular basis for these specificity switches is not well understood. Here we show that mutation of TPC2 residues within the distal cytosolic linker, which connects the first voltage-sensing-like domain to the pore, rendered TPC2 largely unable to discriminate its agonists and highly calcium-permeable, even in the presence of PI(3,5)P 2 . This mutation induced a co-activated-like state by disrupting a network of residues that connects the linker to the activation gate. Such deregulated agonist action increased lysosomal Ca 2+ flux and compromised locomotion and viability when expressed in C. elegans . A proximal disease-linked mutation perturbed agonist action in a similar way both in vitro and in vivo. Biased signaling through TPC2 thus proceeds through molecular determinants that are remote from the selectivity filter, affecting Ca 2+ permeability, endo-lysosomal integrity and disease.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Allosteric switching of Ca2+ permeability in the lysosomal ion channel TPC2 underpins biased agonist activation
- Date Crossref
- 07/08/2026
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University College London Department of Cell and Developmental Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hiroshima University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Ludwig-Maximilians-Universität München pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Oxford Department of Biochemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Cambridge Department of Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Thomas Jefferson University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Jefferson College of Health Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Jefferson College Department of Pharmaceutical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Temple University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Medical College of Wisconsin Department of Cell Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology Infection and Pandemic Research IIP pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University College Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Department of Cell and Developmental Biology — University College London, Hiroshima University et Ludwig-Maximilians-Universität München, avec 9 autres affiliations.
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