DNA-Encoded Macrocyclic Peptide Libraries Enable the Discovery of a Neutral MDM2–p53 Inhibitor
Rattachement africain : cn, us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Synthetic macrocyclic peptides are an emerging molecular class for both targeting intracellular protein–protein interactions (PPIs) and providing an oral modality for drug targets typically addressed by biologics. Display technologies, such as mRNA and phage display, often yield peptides that are too large and too polar to achieve passive permeability or oral bioavailability without substantial off-platform medicinal chemistry. Herein, we use DNA-encoded cyclic peptide libraries to discover a neutral nonapeptide, UNP-6457, that inhibits MDM2–p53 interaction with an IC 50 of 8.9 nM. X-ray structural analysis of the MDM2–UNP-6457 complex revealed mutual binding interactions and identified key ligand modification points which may be tuned to enhance its pharmacokinetic profile. These studies showcase how tailored DEL libraries can directly yield macrocyclic peptides benefiting from low MW, TPSA, and HBD/HBA counts that are capable of potently inhibiting therapeutically relevant protein–protein interactions.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- DNA-Encoded Macrocyclic Peptide Libraries Enable the Discovery of a Neutral MDM2–p53 Inhibitor
- Date Crossref
- 05/05/2023
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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WuXi AppTec (China) pays non établi dans la noticeEntreprise
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University of California Department of Chemistry and Biochemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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WuXi AppTec (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Inc. Unnatural Products pays non établi dans la noticeEntreprise
WuXi AppTec (China), Department of Chemistry and Biochemistry — University of California et WuXi AppTec (United States), avec 1 autre affiliation.
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