Development of an efficient NUPR1 inhibitor with anticancer activity
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Le résumé fourni par la source
Pancreatic cancer is highly lethal and has limited treatment options available. Our team had previously developed ZZW-115, a promising drug candidate that targets the nuclear protein 1 (NUPR1), which is involved in pancreatic cancer development and progression. However, clinical translation of ZZW-115 was hindered due to potential cardiotoxicity caused by its interaction with the human Ether-à-go-go-Related Gene (hERG) potassium channel. To address this, we have performed a high-throughput screening of 10,000 compounds from the HitFinder Chemical Library, and identified AJO14 as a lead compound that binds to NUPR1, without having favorable affinity towards hERG. AJO14 induced cell death through apoptosis, necroptosis, and parthanatos (induced by the poly-ADP ribose polymerase (PARP) overactivation), driven by mitochondrial catastrophe and decreased ATP production. This process seemed to be mediated by the hyperPARylation (an excessive modification of proteins by PARP, leading to cellular dysfunction), as it could be reversed by Olaparib, a PARP inhibitor. In xenografted mice, AJO14 demonstrated a dose-dependent tumor reduction activity. Furthermore, we attempted to improve the anti-cancer properties of AJO14 by molecular modification of the lead compound. Among the 51 candidates obtained and tested, 8 compounds exhibited a significant increase in efficacy and have been retained for further studies, especially LZX-2-73. These AJO14-derived compounds offer potent NUPR1 inhibition for pancreatic cancer treatment, without cardiotoxicity concerns.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Development of an efficient NUPR1 inhibitor with anticancer activity
- Date Crossref
- 27/11/2024
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Aix-Marseille Université Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Chongqing University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Calabria Department of Physics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universitat de Miguel Hernández d'Elx pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universidad de Buenos Aires pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidad Nacional Arturo Jauretche pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hospital El Cruce pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Centre National de la Recherche Scientifique, Inserm et Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) — Aix-Marseille Université, avec 9 autres affiliations.
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