Role of the cross-regulation between Wnt pathway activation and androgen receptor signaling in prostate cancer treatment resistance
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Prostate cancer (PCa) is a biologically heterogeneous disease that frequently progresses to castration-resistant prostate cancer (CRPC), a challenging clinical stage. The underlying mechanisms driving CRPC progression and resistance to androgen receptor (AR) signaling inhibition (ARSI) remain incompletely understood. Emerging evidence implicates the canonical Wnt pathway as a key contributor to CRPC progression. This study elucidates the role of Wnt pathway activation in mediating resistance to ARSI and identifies a robust molecular signature for predicting treatment outcomes. By integrating genomic and transcriptomic data from PCa patients, patient-derived xenografts (PDXs), and experimental models harboring or not Wnt-activating mutations, we performed differential expression analysis, unsupervised clustering, survival, and viability analysis to assess Wnt/β-catenin pathway activation and its interaction with AR signaling. A specific Wnt transcriptional signature (AXIN2, RNF43, ZNRF3, NKD1) was found to reliably reflect pathway activation in advanced PCa. AR was found to suppress mutation-driven Wnt signaling, which was upregulated upon AR inhibition, contributing to treatment resistance. Targeting β-catenin interactions with co-activators p300/CBP using selective inhibitors (IQ-1 and ICG-001) effectively mitigated Wnt-driven ARSI resistance, restoring sensitivity to therapy in preclinical models. Thus, canonical Wnt pathway activation emerges as a critical mediator of resistance to ARSI in CRPC. The identified Wnt signature holds potential as a biomarker for predicting and monitoring therapeutic outcomes. Concurrent targeting of AR and Wnt signaling represents a promising strategy to overcome treatment resistance, particularly in patients with Wnt-activating mutations.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Role of the cross-regulation between Wnt pathway activation and androgen receptor signaling in prostate cancer treatment resistance
- Date Crossref
- 14/04/2026
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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The University of Texas MD Anderson Cancer Center Department of Genitourinary Medical Oncology and the David H. Koch Center for Applied Research of Genitourinary Cancers pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Vall d'Hebron Institut de Recerca pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Vall d'Hebron Hospital Universitari pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Universidad de Buenos Aires pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidad Argentina de la Empresa pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Fundación Ciencias Exactas y Naturales pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Vall d'Hebron Institute of Oncology Department of Medical Oncology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Vall d'Hebron University Hospital Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN) pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Instituto de Tecnología (INTEC) pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Laboratorio de Inflamación y Cáncer pays non établi dans la noticeInstitution
Department of Genitourinary Medical Oncology and the David H. Koch Center for Applied Research of Genitourinary Cancers — The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Vall d'Hebron Institut de Recerca et Vall d'Hebron Hospital Universitari, avec 9 autres affiliations.
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