Navitoclax acts synergistically with irradiation to induce apoptosis in preclinical models of H3K27M-altered diffuse midline glioma
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Le résumé fourni par la source
Diffuse midline gliomas (DMGs) with histone H3K27M mutations represent a devastating paediatric brain cancer characterised by abysmal prognosis and limited treatment options. The only approved treatment is radiotherapy (RT), but most of the tumours relapse with fatal consequences. The effects of RT remain unknown because patients are not biopsied during treatment. Here, we sought to investigate whether irradiation leads to senescence induction in DMG and explore the efficacy of senolytics. We show that ionising radiation induces senescence in various H3K27M-altered DMG cell lines. Senescence induction is demonstrated by immunocytochemistry, RNA-sequencing and analysis of SASP factors by ELISA. Through testing several senolytic compounds, we identify that Bcl2 family inhibitors (e.g., Navitoclax) act as potent senolytics, driving senescent DMG cells into apoptosis, primarily via Bcl-xL inhibition. Reinforcing these findings, proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) targeting Bcl-xL and galacto-conjugated Navitoclax (Nav-Gal) also exhibit strong senolytic activity against senescent DMG cancer cells. Finally, we show that a combination of irradiation with Navitoclax enhances cancer cell apoptosis in an orthotopic xenograft DMG model. Together, the data demonstrate that ionising irradiation leads to senescence induction in H3K27M-altered human DMG cell lines, making them particularly sensitive to apoptosis through Bcl-xL inhibition.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Navitoclax acts synergistically with irradiation to induce apoptosis in preclinical models of H3K27M-altered diffuse midline glioma
- Date Crossref
- 22/12/2025
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University College London Birth Defects Research Centre pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Birmingham Institute of Cancer and Genomic Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Nantes Université Regenerative Medicine and Skeleton pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute of Cancer Research Division of Radiotherapy and Imaging pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Cancer Research UK pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Brain Tumour Charity pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Brain Tumour Research pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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CRUK Lung Cancer Centre of Excellence pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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The University of Texas at San Antonio Health Science Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Florida Health pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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UF Health Cancer Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Birth Defects Research Centre — University College London, Institute of Cancer and Genomic Medicine — University of Birmingham et Inserm, avec 9 autres affiliations.
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