Upregulation of ALDH1 as an adaptive epigenetic response to anthracyclines in acute myeloid leukemia
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Abstract Acute myeloid leukemia (AML) is a genetically heterogeneous malignancy characterized by the clonal proliferation of undifferentiated myeloid precursors in the bone marrow. Although standard induction regimens based on anthracyclines often achieve initial remission, up to 25% of patients exhibit primary refractory disease and nearly 50% relapse, underscoring the urgent need to overcome therapy resistance. Aldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1) contributes to leukemic cell survival by maintaining stemness, proliferation, and chemoresistance through aldehyde detoxification and retinoic acid synthesis. Here, we identify two enhancer elements, ALDH1A1‐E3 and ALDH1A2‐E1‐A, that mediate transcriptional activation of ALDH1A1 and ALDH1A2 in response to the anthracycline daunorubicin. These enhancers are regulated by STAT3 and FOS/JUN transcription factors, which cooperatively link drug response to ALDH1 induction. Functional validation in AML cell lines, primary samples, and xenograft models shows that ALDH1 upregulation is part of an adaptive stress response and may contribute to reduced anthracycline sensitivity. Co‐treatment with the ALDH1A1/1A2 inhibitor DIMATE synergistically enhances daunorubicin efficacy across in vitro and in vivo resistant models. Consistently, high ALDH1 expression is associated with adverse genetic risk, prior anthracycline exposure, and inferior OS, particularly in relapsed/refractory AML. These findings uncover a novel enhancer‐mediated mechanism of ALDH1 induction in the context of anthracycline exposure and support the rationale for future clinical trials combining standard treatments with ALDH1‐targeted approaches, including the clinical‐stage inhibitor DIMATE.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Upregulation of ALDH1 as an adaptive epigenetic response to anthracyclines in acute myeloid leukemia
- Date Crossref
- 01/10/2025
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Aix-Marseille Université pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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La Ligue Contre le Cancer pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Theories and Approaches of Genomic Complexity pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Fondation Pour la Recherche Sur la Biodiversité pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Charles University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Czech Academy of Sciences pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Düsseldorf University Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Integrated Oncology (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging Associated Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University Hospital Cologne Department I of Internal Medicine Center for Integrated Oncology Aachen Bonn Cologne Duesseldorf pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Heinrich Heine University Düsseldorf pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Inserm, Aix-Marseille Université et La Ligue Contre le Cancer, avec 9 autres affiliations.
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