Faithful modeling of terminal CD8+T cell dysfunction and epigenetic stabilization in vitro
Rattachement africain : ca, gb, us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Epigenetic scarring of terminally dysfunctional (TDysf) CD8+ T cells hinders long-term protection and response to immune checkpoint blockade during chronic infections and cancer. We developed a faithful in vitro model for CD8+ T cell terminal dysfunction as a platform to advance T cell immunotherapy. Using TCR-transgenic CD8+ T cells, we found that 1-week peptide stimulation, mimicking conditions in previous models, failed to induce a stable exhaustion program. In contrast, prolonged stimulation for 2-3 weeks induced T cell dysfunction but triggered activation-induced cell death, precluding long-term investigation of exhaustion programs. To better mimic in vivo exhaustion, we provided post-effector, chronic TGF-β1 signals, enabling survival of chronically stimulated CD8+ T cells for over 3 weeks. These conditions induced a state of terminal dysfunction, marked by a stable loss of effector, cytotoxicity, and memory programs, along with mitochondrial stress and impaired protein translation. Importantly, transcriptomic and epigenetic analyses verified the development of terminal exhaustion-specific signatures in TDysf cells. Adoptive transfer of TDysf cells revealed their inability to recall effector functions or proliferate after acute lymphocytic choriomeningitis virus rechallenge. This tractable model system enables investigation of molecular pathways driving T cell terminal dysfunction and discovery of therapeutic targets for cancer or chronic infections.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Faithful modeling of terminal CD8+T cell dysfunction and epigenetic stabilization in vitro
- Date Crossref
- 08/10/2025
- Éditeur
- American Society for Clinical Investigation
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Institute of Infection and Immunity pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Institute of Biomedical Science pays non établi dans la noticeInstitution
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Graduate School USA pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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The Ohio State University Comprehensive Cancer Center – Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute The Pelotonia Institute for Immuno-Oncology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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College of Medicine Department of Microbial Infection and Immunity pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Molecular pays non établi dans la noticeInstitution
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Biomedical Sciences Graduate Program pays non établi dans la noticeInstitution
Institute of Infection and Immunity, Institute of Biomedical Science et Graduate School USA, avec 4 autres affiliations.
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