Organosilicon molecules bind to the intrinsically disordered protein NUPR1 by clamping its hot-spots
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ABSTRACT The nuclear protein 1, or NUPR1, is an intrinsically disordered protein (IDP) involved in the development and progression of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). We have previously developed drugs capable of binding at the two hot-spot regions of NUPR1, around residues Ala33 and Thr68, hampering its interactions in cellulo . In this work, we synthesized new organosilicon molecules targeting those key hot-spots. The compounds were obtained by an acid-catalyzed intramolecular cyclization of a starting alkenol that contains a silyl group attached to the double bond. Binding between the silyl compounds and NUPR1 involved the two hot-spots, as shown by 2D 1 H- 15 N HSQC NMR. Molecular simulations clarified that the binding relies on a loose clamp mechanism of the ligands towards the hot-spots. The dissociation constants ( K d ) were around 20 μM, as measured by several biophysical techniques. However, studies in cellulo with PDAC cells did not show a decrease of cell viability upon treatment with the compounds; furthermore, proximity ligation assays in cellulo with a natural partner protein of NUPR1, G3BP, did not show a significant level of interfering in such interaction when silyl compounds were present, probably due to the high hydrophobicity of the designed compounds. Thus, in the case of NUPR1, moderate-to-high drug binding affinities ( K d < 10 μM) in vitro and a higher hydrophilicity are necessary to hamper protein-protein interactions in cellulo . As a more general conclusion, in vitro binding of ligands to the protein hot-spots is a necessary condition in the drug design targeting IDPs, but it is not enough to guarantee inhibition of their interactions in cellulo .
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Organosilicon molecules bind to the intrinsically disordered protein NUPR1 by clamping its hot-spots
- Date Crossref
- 01/09/2025
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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Universidad de Valladolid pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Castilla-La Mancha Departamento Química Orgánica pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Aix-Marseille Université Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Departamento Química Orgánica pays non établi dans la noticeInstitution
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Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Universidad de Valladolid, Departamento Química Orgánica — University of Castilla-La Mancha et Centre National de la Recherche Scientifique, avec 9 autres affiliations.
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