Disruption of ribosome dynamics and mRNA homeostasis triggers a cascading imbalance in protein synthesis in models of Amyotrophic Lateral Sclerosis
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Abstract The RNA-binding protein TDP-43 is a major contributor and a pathological hallmark of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), yet how TDP-43 dysregulation mechanistically alters protein synthesis across neuronal compartments and disease models remains unclear. Here, we dissected TDP-43–driven translational alterations in both in vitro and in vivo TDP-43 models of ALS. Through ribosome and polysome profiling, computational, and biochemical analyses, we observed robust TDP-43-associated translational remodelling at cellular and subcellular resolution. Our findings reveal a conserved mechanism across models, characterized by enhanced ribosome recruitment on polysomes, elongation impairment, axonal downregulation and instability of TDP-43 target mRNAs and redistribution toward non-target transcripts. Notably, TDP-43 dysregulation alters ribosome dynamics and selectively impairs translation of TDP-43 target mRNAs, whilst favouring the translation of other transcripts. This process reflects a compensatory but maladaptive response to TDP-43–induced mRNA destabilization. Together, these data demonstrate that alterations in TDP-43 disrupts neuronal proteostasis through ribosome reorganization and loss of mRNA homeostasis, providing a unifying mechanistic framework for translational imbalance in ALS and revealing early molecular events that may underlie motor neuron vulnerability.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Disruption of ribosome dynamics and mRNA homeostasis triggers a cascading imbalance in protein synthesis in models of Amyotrophic Lateral Sclerosis
- Date Crossref
- 16/05/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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National Research Council pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of Trento Department of Computational pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Vita-Salute San Raffaele University IRCCS San Raffaele Scientific Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute of Biophysics pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Immagina Biotechnology S.r.l. pays non établi dans la noticeInstitution
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Synthetic and Systems Biology for Biomedicine pays non établi dans la noticeInstitution
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Laboratory of Sequence and Structure Analysis for Health FBK pays non établi dans la noticeStructure de recherche
National Research Council, Department of Computational — University of Trento et IRCCS San Raffaele Scientific Institute — Vita-Salute San Raffaele University, avec 4 autres affiliations.
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