Distinct pathogenic mutations in ARF1 allow dissection of its dual role in cGAS-STING signalling
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Tight control of cGAS-STING-mediated DNA sensing is crucial to avoid auto-inflammation. The GTPase ADP-ribosylation factor 1 (ARF1) is crucial to maintain cGAS-STING homeostasis and various pathogenic ARF1 variants are associated with type I interferonopathies. Functional ARF1 inhibits STING activity by maintaining mitochondrial integrity and facilitating COPI-mediated retrograde STING trafficking and deactivation. Yet the factors governing the two distinct functions of ARF1 remained unexplored. Here, we dissect ARF1's dual role by a comparative analysis of disease-associated ARF1 variants and their impact on STING signalling. We identify a de novo heterozygous s.55 C > T/p.R19C ARF1 variant in a patient with type I interferonopathy symptoms. The GTPase-deficient variant ARF1 R19C selectively disrupts COPI binding and retrograde transport of STING, thereby prolonging innate immune activation without affecting mitochondrial integrity. Treatment of patient fibroblasts in vitro with the STING signalling inhibitors H-151 and amlexanox reduces chronic interferon signalling. Summarizing, our data reveal the molecular basis of a ARF1-associated type I interferonopathy allowing dissection of the two roles of ARF1, and suggest that pharmacological targeting of STING may alleviate ARF1-associated auto-inflammation.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Distinct pathogenic mutations in ARF1 allow dissection of its dual role in cGAS-STING signalling
- Date Crossref
- 24/03/2025
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Universität Ulm pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université Paris Cité Institut Imagine-Inserm UMR1163 pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institut des Maladies Génétiques Imagine pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Ludwig-Maximilians-Universität München pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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München Klinik pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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TUM Klinikum pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Helmholtz Munich pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Technical University of Munich Institute of Human Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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German Center for Pediatric and Adolescent Rheumatology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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German Centre for Cardiovascular Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Institute of Genetics and Cancer MRC Human Genetics Unit pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Universität Ulm, Inserm et Institut Imagine-Inserm UMR1163 — Université Paris Cité, avec 9 autres affiliations.
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