KCTD10 p.C124W variant contributes to schizophrenia by attenuating LLPS-mediated synapse formation
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KCTD10, a member of the potassium channel tetramerization domain (KCTD) family, is implicated in neuropsychiatric disorders and functions as a substrate recognition component within the RING-type ubiquitin ligase complex. A rare de novo variant of KCTD10, p.C124W, was identified in schizophrenia cases, yet its underlying pathogenesis remains unexplored. Here, we demonstrate that heterozygous KCTD10 C124W mice display pronounced synaptic abnormalities and exhibit schizophrenia-like behaviors. Mechanistically, we reveal that KCTD10 undergoes liquid–liquid phase separation (LLPS), a process orchestrated by its intrinsically disordered region (IDR). p.C124W mutation disrupts this LLPS capability, leading to diminished degradation of RHOB and subsequent excessive accumulation in the postsynaptic density fractions. Notably, neither IDR deletion nor p.C124W mutation in KCTD10 mitigates the synaptic abnormalities caused by Kctd10 deficiency. Thus, our findings implicate that LLPS may be associated with the pathogenesis of KCTD10-associated brain disorders and highlight the potential of targeting RHOB as a therapeutic strategy for diseases linked to mutations in KCTD10 or RHOB.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- <i>KCTD10</i> p.C124W variant contributes to schizophrenia by attenuating LLPS-mediated synapse formation
- Date Crossref
- 20/11/2024
- Éditeur
- National Academy of Sciences
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Central South University Department of Psychiatry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Capital Medical University Department of Neurology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute of Genetics and Developmental Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Chinese Academy of Sciences State Key Laboratory of Molecular Developmental Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Peking University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Center for Life Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Shantou University Department of Basic Medical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Shantou University Medical College pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Second Xiangya Hospital of Central South University pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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School of Life Science Hunan Key Laboratory of Medical Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Future Technology Institute of Molecular Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Psychiatry — Central South University, Department of Neurology — Capital Medical University et Institute of Genetics and Developmental Biology, avec 8 autres affiliations.
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