Chromatin remodeler BRG1 recruits huntingtin to repair DNA double-strand breaks in neurons
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Le résumé fourni par la source
SUMMARY Persistent DNA double-strand breaks (DSBs) are enigmatically implicated in neurodegenerative diseases including Huntington’s disease (HD), the inherited late-onset disorder caused by CAG repeat elongations in Huntingtin (HTT). Here we combine biochemistry, computation and molecular cell biology to unveil a mechanism whereby HTT coordinates a Transcription-Coupled Non-Homologous End-Joining (TC-NHEJ) complex. HTT joins TC-NHEJ proteins PNKP, Ku70/80, and XRCC4 with chromatin remodeler Brahma-related Gene 1 (BRG1) to resolve transcription-associated DSBs in brain. HTT recruitment to DSBs in transcriptionally active gene- rich regions is BRG1-dependent while efficient TC-NHEJ protein recruitment is HTT-dependent. Notably, mHTT compromises TC-NHEJ interactions and repair activity, promoting DSB accumulation in HD tissues. Importantly, HTT or PNKP overexpression restores TC-NHEJ in a Drosophila HD model dramatically improving genome integrity, motor defects, and lifespan. Collective results uncover HTT stimulation of DSB repair by organizing a TC-NHEJ complex that is impaired by mHTT thereby implicating dysregulation of transcription-coupled DSB repair in mHTT pathophysiology. Highlights • BRG1 recruits HTT and NHEJ components to transcriptionally active DSBs. • HTT joins BRG1 and PNKP to efficiently repair transcription related DSBs in brain. • Mutant HTT impairs the functional integrity of TC-NHEJ complex for DSB repair. • HTT expression improves DSB repair, genome integrity and phenotypes in HD flies.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Chromatin remodeler BRG1 recruits huntingtin to repair DNA double-strand breaks in neurons
- Date Crossref
- 20/09/2024
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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The University of Texas Medical Branch at Galveston Department of Neurobiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Houston Methodist pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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The University of Texas MD Anderson Cancer Center Department of Molecular & Cellular Oncology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of California Department of Psychiatry and Human Behavior and the Sue and Bill Gross Stem Cell Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Northern Colorado Department of Biochemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Center for Genomics and Precision Medicine pays non établi dans la noticeInstitution
Department of Neurobiology — The University of Texas Medical Branch at Galveston, Houston Methodist et Department of Molecular & Cellular Oncology — The University of Texas MD Anderson Cancer Center, avec 3 autres affiliations.
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