Therapeutic targeting of CPSF3-dependent transcriptional termination in ovarian cancer
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Le résumé fourni par la source
Transcriptional dysregulation is a recurring pathogenic hallmark and an emerging therapeutic vulnerability in ovarian cancer. Here, we demonstrated that ovarian cancer exhibited a unique dependency on the regulatory machinery of transcriptional termination, particularly, cleavage and polyadenylation specificity factor (CPSF) complex. Genetic abrogation of multiple CPSF subunits substantially hampered neoplastic cell viability, and we presented evidence that their indispensable roles converged on the endonuclease CPSF3. Mechanistically, CPSF perturbation resulted in lengthened 3'-untranslated regions, diminished intronic polyadenylation and widespread transcriptional readthrough, and consequently suppressed oncogenic pathways. Furthermore, we reported the development of specific CPSF3 inhibitors building upon the benzoxaborole scaffold, which exerted potent antitumor activity. Notably, CPSF3 blockade effectively exacerbated genomic instability by down-regulating DNA damage repair genes and thus acted in synergy with poly(adenosine 5'-diphosphate-ribose) polymerase inhibition. These findings establish CPSF3-dependent transcriptional termination as an exploitable driving mechanism of ovarian cancer and provide a promising class of boron-containing compounds for targeting transcription-addicted human malignancies.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Therapeutic targeting of CPSF3-dependent transcriptional termination in ovarian cancer
- Date Crossref
- 24/11/2023
- Éditeur
- American Association for the Advancement of Science (AAAS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Shanghai Jiao Tong University Shanghai Key Laboratory of Gynecologic Oncology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Renji Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Shanghai Cancer Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Shanghai Key Laboratory of Gynecologic Oncology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Chinese Academy of Sciences pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Shanghai Institute of Organic Chemistry pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Chinese Academy of Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Fudan University Department of Gynecologic Oncology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Zhongshan Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Hong Kong pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Interdisciplinary Research Center on Biology and Chemistry pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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School of Biomedical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Shanghai Key Laboratory of Gynecologic Oncology — Shanghai Jiao Tong University, Renji Hospital et Shanghai Cancer Institute, avec 9 autres affiliations.
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