MBD4 loss results in global reactivation of promoters and retroelements with low methylated CpG density
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BACKGROUND: Inherited defects in the base-excision repair gene MBD4 predispose individuals to adenomatous polyposis and colorectal cancer, which is characterized by an accumulation of C > T transitions resulting from spontaneous deamination of 5'-methylcytosine. METHODS: Here, we have investigated the potential role of MBD4 in regulating DNA methylation levels using genome-wide transcriptome and methylome analyses. Additionally, we have elucidated its function through a series of in vitro experiments. RESULTS: Here we show that the protein MBD4 is required for DNA methylation maintenance and G/T mismatch repair. Transcriptome and methylome analyses reveal a genome-wide hypomethylation of promoters, gene bodies and repetitive elements in the absence of MBD4 in vivo. Methylation mark loss is accompanied by a broad transcriptional derepression phenotype affecting promoters and retroelements with low methylated CpG density. MBD4 in vivo forms a complex with the mismatch repair proteins (MMR), which exhibits high bi-functional glycosylase/AP-lyase endonuclease specific activity towards methylated DNA substrates containing a G/T mismatch. Experiments using recombinant proteins reveal that the association of MBD4 with the MMR protein MLH1 is required for this activity. CONCLUSIONS: Our data identify MBD4 as an enzyme specifically designed to repair deaminated 5-methylcytosines and underscores its critical role in safeguarding against methylation damage. Furthermore, it illustrates how MBD4 functions in normal and pathological conditions.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- MBD4 loss results in global reactivation of promoters and retroelements with low methylated CpG density
- Date Crossref
- 14/11/2023
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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King Abdulaziz University Centre of Excellence in Bionanoscience pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institut de Génétique Et Biologie Moléculaire Et Cellulaire (IGBMC) pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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National Research Centre for Tropical and Transboundary Diseases (NRCTTD) Libye (pays nommé en fin d’affiliation)Structure de recherche
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