STAT3/LKB1 controls metastatic prostate cancer by regulating mTORC1/CREB pathway
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Le résumé fourni par la source
Prostate cancer (PCa) is a common and fatal type of cancer in men. Metastatic PCa (mPCa) is a major factor contributing to its lethality, although the mechanisms remain poorly understood. PTEN is one of the most frequently deleted genes in mPCa. Here we show a frequent genomic co-deletion of PTEN and STAT3 in liquid biopsies of patients with mPCa. Loss of Stat3 in a Pten-null mouse prostate model leads to a reduction of LKB1/pAMPK with simultaneous activation of mTOR/CREB, resulting in metastatic disease. However, constitutive activation of Stat3 led to high LKB1/pAMPK levels and suppressed mTORC1/CREB pathway, preventing mPCa development. Metformin, one of the most widely prescribed therapeutics against type 2 diabetes, inhibits mTORC1 in liver and requires LKB1 to mediate glucose homeostasis. We find that metformin treatment of STAT3/AR-expressing PCa xenografts resulted in significantly reduced tumor growth accompanied by diminished mTORC1/CREB, AR and PSA levels. PCa xenografts with deletion of STAT3/AR nearly completely abrogated mTORC1/CREB inhibition mediated by metformin. Moreover, metformin treatment of PCa patients with high Gleason grade and type 2 diabetes resulted in undetectable mTORC1 levels and upregulated STAT3 expression. Furthermore, PCa patients with high CREB expression have worse clinical outcomes and a significantly increased risk of PCa relapse and metastatic recurrence. In summary, we have shown that STAT3 controls mPCa via LKB1/pAMPK/mTORC1/CREB signaling, which we have identified as a promising novel downstream target for the treatment of lethal mPCa.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- STAT3/LKB1 controls metastatic prostate cancer by regulating mTORC1/CREB pathway
- Date Crossref
- 12/08/2023
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Salk Institute for Biological Studies pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Center For Biomarker Research In Medicine pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Medical University of Vienna Department of Pathology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Università della Svizzera italiana pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Salzburg Department of Biosciences and Medical Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Roswell Park Comprehensive Cancer Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Innsbruck Medical University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Veterinary Medicine Vienna Unit for Pathology of Laboratory Animals pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Central European Institute of Technology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Christian Doppler Laboratory for Thermoelectricity pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Medical University of Graz Institute of Human Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Karl Landsteiner University of Health Sciences Department for Basic and Translational Oncology and Hematology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Salk Institute for Biological Studies, Center For Biomarker Research In Medicine et Department of Pathology — Medical University of Vienna, avec 9 autres affiliations.
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