Accès ouvert déclaré
2023
preprint
Domain mapping of disease mutations supports genetic testing of specific SORL1 variants in familial Alzheimer’s Disease
Henne Holstege, Matthijs W. J. de Waal, Niccoló Tesi, Sven J. van der Lee, Christa de Geus, Rosalina van Spaendonk, Maartje J. Vogel, Shahzad Ahmad, Najaf Amin, Philippe Amouyel, Gary W. Beecham, Céline Bellenguez, Claudine Berr, Joshua C. Bis, Anne Boland, Paola Bossù, Femke H. Bouwman, José Brás, Camille Charbonnier, Jordi Clarimón, Carlos Cruchaga, Antonio Daniele, Jean‐François Dartigues, Stéphanie Debette, Jean‐François Deleuze, Nicola Denning, Anita L. DeStefano, Oriol Dols‐Icardo, Cornelia M. van Duijn, Lindsay A. Farrer, María Victoria Fernández, Wiesje M. van der Flier, Nick C. Fox, Daniela Galimberti, Emmanuelle Génin, Benjamin Grenier‐Boley, Detelina Grozeva, Yann Le Guen, Rita Guerreiro, Jonathan L. Haines, Clive Holmes, Holger Hummerich, M. Arfan Ikram, M. Kamran Ikram, Amit Kawalia, Robert Kraaij, Jean‐Charles Lambert, M Lathrop, Afina W. Lemstra, Alberto Lleó, R Myers, Marcel M. A. M. Mannens, Iain Marshall, Eden R. Martin, Carlo Masullo, Richard Mayeux, Simon Mead, Patrizia Mecocci, Alun Meggy, Merel O. Mol, Benedetta Nacmias, Adam C. Naj, Valerio Napolioni, J. Nicholas Cochran, Gaël Nicolas, Florence Pasquier, Pau Pástor, Margaret A. Pericak-Vance, Yolande A.L. Pijnenburg, Fabrizio Piras, Olivier Quenez, Alfredo Ramı́rez, Rachel Raybould, Richard Redon, Marcel Reinders, Anne‐Claire Richard, Steffi G. Riedel‐Heller, Fernando Rivadeneira, Jeroen van Rooij, Stéphane Rousseau, Natalie S. Ryan, Pascual Sánchez‐Juan, Gerard D. Schellenberg, Philip Scheltens, Jonathan M. Schott, Sudha Seshadri, Daoud Sie, Rebecca Sims, Erik A. Sistermans, Sandro Sorbi, John C. van Swieten, Betty M. Tijms, André G. Uitterlinden, Pieter Jelle Visser, Michael Wagner, David Wallon, Li-San Wang, Julie Williams, Jennifer S. Yokoyama, Aline Zaréa, Marc Hulsman, Olav M. Andersen
11Citations signalées, ce qui n’est pas une note de qualité
5Institutions déclarées
2Pays d’affiliation déclarés
Rattachement africain : nl, dk.
Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Abstract Background Protein truncating variants (PTVs) in SORL1 are observed almost exclusively in Alzheimer’s Disease (AD) cases, but the effect of rare SORL1 missense variants is unclear. Methods To identify high-priority missense variants (HPVs), we applied ‘domain mapping of disease mutations’ on the 637 unique coding SORL1 variants detected in 18,959 AD-cases and 21,893 non-demented controls. Results In this sample, PTVs and HPVs associated with respectively a 35- and 10-fold increased risk of early onset AD and 17- and 6-fold increased risk of overall AD. The median age at onset (AAO) of PTV- and HPV-carriers was 62 and 64 years, and APOE -genotype contributed to AAO-variability. The median AAO of PTV- and HPV-carriers is ∼8-10 years earlier than wild-type SORL1 carriers, matched for APOE -genotype. Specific HPVs are highly penetrant and lead to earlier AAOs than PTVs, suggesting possible dominant negative effects. Conclusion Our results justify a debate on whether HPV carriers should be considered for clinical counseling.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé, mais le titre doit être comparé manuellement.
- Titre Crossref
- Domain mapping of disease mutations supports genetic testing of specific
<i>SORL1</i>
variants in familial Alzheimer’s Disease
- Date Crossref
- 16/07/2023
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Les institutions déclarées
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.
Les sujets associés
Genomics and Rare DiseasesMitochondrial Function and PathologyAlzheimer's disease research and treatments