The endoplasmic reticulum stress sensor IRE1 regulates collagen secretion through the enforcement of the proteostasis factor P4HB/PDIA1 contributing to liver damage and fibrosis
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Abstract Collagen is one the most abundant proteins and the main cargo of the secretory pathway, contributing to hepatic fibrosis and cirrhosis due to excessive deposition of extracellular matrix. Here we investigated the possible contribution of the unfolded protein response, the main adaptive pathway that monitors and adjusts the protein production capacity at the endoplasmic reticulum, to collagen biogenesis and liver disease. Genetic ablation of the ER stress sensor IRE1 reduced liver damage and diminished collagen deposition in models of liver fibrosis triggered by carbon tetrachloride (CCl 4 ) administration or by high fat diet. Proteomic and transcriptomic profiling identified the prolyl 4-hydroxylase (P4HB, also known as PDIA1), which is known to be critical for collagen maturation, as a major IRE1-induced gene. Cell culture studies demonstrated that IRE1 deficiency results in collagen retention at the ER and altered secretion, a phenotype rescued by P4HB overexpression. Taken together, our results collectively establish a role of the IRE1/P4HB axis in the regulation of collagen production and its significance in the pathogenesis of various disease states.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- The endoplasmic reticulum stress sensor IRE1 regulates collagen secretion through the enforcement of the proteostasis factor P4HB/PDIA1 contributing to liver damage and fibrosis
- Date Crossref
- 02/05/2023
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Center for Climate and Resilience Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Chile Institute of Biomedical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Vanderbilt University Department of Biological Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Centre de Recherche des Cordeliers pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Analyse moléculaire pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Center for Climate and Resilience Research, Institute of Biomedical Sciences — University of Chile et Department of Biological Sciences — Vanderbilt University, avec 9 autres affiliations.
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