Screening for Inhibitors of YAP Nuclear Localization Identifies Aurora Kinase A as a Modulator of Lung Fibrosis
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Le résumé fourni par la source
Idiopathic pulmonary fibrosis is a progressive lung disease with limited therapeutic options that is characterized by pathological fibroblast activation and aberrant lung remodeling with scar formation. YAP (Yes-associated protein) is a transcriptional coactivator that mediates mechanical and biochemical signals controlling fibroblast activation. We previously identified HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A) reductase inhibitors (statins) as YAP inhibitors based on a high-throughput small-molecule screen in primary human lung fibroblasts. Here we report that several Aurora kinase inhibitors were also identified from the top hits of this screen. MK-5108, a highly selective inhibitor for AURKA (Aurora kinase A), induced YAP phosphorylation and cytoplasmic retention and significantly reduced profibrotic gene expression in human lung fibroblasts. The inhibitory effect on YAP nuclear translocation and profibrotic gene expression is specific to inhibition of AURKA, but not Aurora kinase B or C, and is independent of the Hippo pathway kinases LATS1 and LATS2 (Large Tumor Suppressor 1 and 2). Further characterization of the effects of MK-5108 demonstrate that it inhibits YAP nuclear localization indirectly via effects on actin polymerization and TGFβ (Transforming Growth Factor β) signaling. In addition, MK-5108 treatment reduced lung collagen deposition in the bleomycin mouse model of pulmonary fibrosis. Our results reveal a novel role for AURKA in YAP-mediated profibrotic activity in fibroblasts and highlight the potential of small-molecule screens for YAP inhibitors for identification of novel agents with antifibrotic activity.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Screening for Inhibitors of YAP Nuclear Localization Identifies Aurora Kinase A as a Modulator of Lung Fibrosis
- Date Crossref
- 01/07/2022
- Éditeur
- Oxford University Press (OUP)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Massachusetts General Hospital Division of Pulmonary and Critical Care Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Computational Physics (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Institute of Medicinal Plant Development pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Borders College pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Nanotherapeutics (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Boehringer Ingelheim (Germany) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Harvard T. H. Chan School of Public Health pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Computational Chemistry pays non établi dans la noticeInstitution
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Medicinal Chemistry pays non établi dans la noticeInstitution
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Research Beyond Borders pays non établi dans la noticeInstitution
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Biotherapeutics Discovery pays non établi dans la noticeInstitution
Harvard University, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine — Massachusetts General Hospital et Computational Physics (United States), avec 9 autres affiliations.
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