Ceramide-Induced Lysosomal Biogenesis and Exocytosis in Early-Onset Preeclampsia Promotes Exosomal Release of SMPD1 Causing Endothelial Dysfunction
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Le résumé fourni par la source
Aberrant ceramide build-up in preeclampsia, a serious disorder of pregnancy, causes exuberant autophagy-mediated trophoblast cell death. The significance of ceramide accumulation for lysosomal biogenesis in preeclampsia is unknown. Here we report that lysosome formation is markedly increased in trophoblast cells of early-onset preeclamptic placentae, in particular in syncytiotrophoblasts. This is accompanied by augmented levels of transcription factor EB (TFEB). In vitro and in vivo experiments demonstrate that ceramide increases TFEB expression and nuclear translocation and induces lysosomal formation and exocytosis. Further, we show that TFEB directly regulates the expression of lysosomal sphingomyelin phosphodiesterase (L-SMPD1) that degrades sphingomyelin to ceramide. In early-onset preeclampsia, ceramide-induced lysosomal exocytosis carries L-SMPD1 to the apical membrane of the syncytial epithelium, resulting in ceramide accumulation in lipid rafts and release of active L-SMPD1 via ceramide-enriched exosomes into the maternal circulation. The SMPD1-containing exosomes promote endothelial activation and impair endothelial tubule formation in vitro. Both exosome-induced processes are attenuated by SMPD1 inhibitors. These findings suggest that ceramide-induced lysosomal biogenesis and exocytosis in preeclamptic placentae contributes to maternal endothelial dysfunction, characteristic of this pathology.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Ceramide-Induced Lysosomal Biogenesis and Exocytosis in Early-Onset Preeclampsia Promotes Exosomal Release of SMPD1 Causing Endothelial Dysfunction
- Date Crossref
- 04/05/2021
- Éditeur
- Frontiers Media SA
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Sinai Health System pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Toronto Institute of Medical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Sunnybrook Health Science Centre pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Health Sciences Centre pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Hospital for Sick Children Peter Gilgan Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Sinai Health System et Institute of Medical Sciences — University of Toronto, avec 3 autres affiliations.
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