DNA methylation epitypes highlight underlying developmental and disease pathways in acute myeloid leukemia
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Acute myeloid leukemia (AML) is a molecularly complex disease characterized by heterogeneous tumor genetic profiles and involving numerous pathogenic mechanisms and pathways. Integration of molecular data types across multiple patient cohorts may advance current genetic approaches for improved subclassification and understanding of the biology of the disease. Here, we analyzed genome-wide DNA methylation in 649 AML patients using Illumina arrays and identified a configuration of 13 subtypes (termed “epitypes”) using unbiased clustering. Integration of genetic data revealed that most epitypes were associated with a certain recurrent mutation (or combination) in a majority of patients, yet other epitypes were largely independent. Epitypes showed developmental blockage at discrete stages of myeloid differentiation, revealing epitypes that retain arrested hematopoietic stem-cell-like phenotypes. Detailed analyses of DNA methylation patterns identified unique patterns of aberrant hyper- and hypomethylation among epitypes, with variable involvement of transcription factors influencing promoter, enhancer, and repressed regions. Patients in epitypes with stem-cell-like methylation features showed inferior overall survival along with up-regulated stem cell gene expression signatures. We further identified a DNA methylation signature involving STAT motifs associated with FLT3 -ITD mutations. Finally, DNA methylation signatures were stable at relapse for the large majority of patients, and rare epitype switching accompanied loss of the dominant epitype mutations and reversion to stem-cell-like methylation patterns. These results show that DNA methylation-based classification integrates important molecular features of AML to reveal the diverse pathogenic and biological aspects of the disease.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- DNA methylation epitypes highlight underlying developmental and disease pathways in acute myeloid leukemia
- Date Crossref
- 11/03/2021
- Éditeur
- Cold Spring Harbor Laboratory
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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The Ohio State University Department of Internal Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Oregon Health & Science University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Augsburg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Hospital Augsburg Department of Medicine III pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Center for Environmental Health pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Helmholtz Munich pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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LMU Klinikum pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Ludwig-Maximilians-Universität München pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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German Cancer Research Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Heidelberg University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Charité - Universitätsmedizin Berlin pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Department of Internal Medicine — The Ohio State University, Oregon Health & Science University et University of Augsburg, avec 9 autres affiliations.
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