Evidence for a role of RUNX1 as recombinase cofactor for TCRβ rearrangements and pathological deletions in ETV6-RUNX1 ALL
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Abstract T-cell receptor gene beta (TCRβ) gene rearrangement represents a complex, tightly regulated molecular mechanism involving excision, deletion and recombination of DNA during T-cell development. RUNX1, a well-known transcription factor for T-cell differentiation, has recently been described to act in addition as a recombinase cofactor for TCRδ gene rearrangements. In this work we employed a RUNX1 knock-out mouse model and demonstrate by deep TCRβ sequencing, immunostaining and chromatin immunoprecipitation that RUNX1 binds to the initiation site of TCRβ rearrangement and its homozygous inactivation induces severe structural changes of the rearranged TCRβ gene, whereas heterozygous inactivation has almost no impact. To compare the mouse model results to the situation in Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) we analyzed TCRβ gene rearrangements in T-ALL samples harboring heterozygous Runx1 mutations. Comparable to the Runx1+/− mouse model, heterozygous Runx1 mutations in T-ALL patients displayed no detectable impact on TCRβ rearrangements. Furthermore, we reanalyzed published sequence data from recurrent deletion borders of ALL patients carrying an ETV6-RUNX1 translocation. RUNX1 motifs were significantly overrepresented at the deletion ends arguing for a role of RUNX1 in the deletion mechanism. Collectively, our data imply a role of RUNX1 as recombinase cofactor for both physiological and aberrant deletions.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Evidence for a role of RUNX1 as recombinase cofactor for TCRβ rearrangements and pathological deletions in ETV6-RUNX1 ALL
- Date Crossref
- 22/06/2020
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Charité - Universitätsmedizin Berlin pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Hôpital Necker-Enfants Malades pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université Paris Cité pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institut Necker Enfants Malades pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Assistance Publique – Hôpitaux de Paris pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Leibniz Institute of Virology (LIV) pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University Hospital Schleswig-Holstein pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Lübeck pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universität Hamburg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Medical Center Hamburg-Eppendorf pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Berlin Institute of Health at Charité - Universitätsmedizin Berlin pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Charité - Universitätsmedizin Berlin, Hôpital Necker-Enfants Malades et Inserm, avec 9 autres affiliations.
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