Accès ouvert déclaré 2020 article

Screening for YAP Inhibitors Identifies Statins as Modulators of Fibrosis

Daniela Maria dos Santos, Lorena Pantano, Gina Pronzati, Paula E. Grasberger, Clemens K. Probst, Katharine E. Black, Jillian J. Spinney, Lida P. Hariri, Royale Nichols, Yufei Lin, Michael Bieler, Peter Seither, Paul L. Nicklin, David Wyatt, Andrew Martin Tager, Benjamin D. Medoff

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Le résumé fourni par la source

Abstract Idiopathic pulmonary fibrosis is a lung disease with limited therapeutic options that is characterized by pathological fibroblast activation and aberrant lung remodeling with scar formation. YAP (Yes-associated protein) is a transcriptional coactivator that mediates mechanical and biochemical signals controlling fibroblast activation. In this study, we developed a high-throughput small-molecule screen for YAP inhibitors in primary human lung fibroblasts. Multiple HMG-CoA (hydroxymethylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors (statins) were found to inhibit YAP nuclear localization via induction of YAP phosphorylation, cytoplasmic retention, and degradation. We further show that the mevalonate pathway regulates YAP activation, and that simvastatin treatment reduces fibrosis markers in activated human lung fibroblasts and in the bleomycin mouse model of pulmonary fibrosis. Finally, we show that simvastatin modulates YAP in vivo in mouse lung fibroblasts. Our results highlight the potential of small-molecule screens for YAP inhibitors and provide a mechanism for the antifibrotic activity of statins in idiopathic pulmonary fibrosis.

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Le contrôle bibliographique ouvert

DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.

Titre Crossref: Screening for YAP Inhibitors Identifies Statins as Modulators of Fibrosis
Date Crossref: 01/04/2020
Éditeur: Oxford University Press (OUP)
Type: journal-article

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Pulmonary and Critical Care Associates pays non établi dans la notice
Établissement de santé
Harvard University pays non établi dans la notice
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Massachusetts General Hospital Department of Pathology pays non établi dans la notice
Établissement de santé
Computational Physics (United States) pays non établi dans la notice
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Boehringer Ingelheim (Germany) pays non établi dans la notice
Entreprise
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine pays non établi dans la notice
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Harvard T. H. Chan School of Public Health pays non établi dans la notice
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Computational Chemistry pays non établi dans la notice
Institution
Business Development and Licensing pays non établi dans la notice
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Institution
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Biotherapeutics Discovery pays non établi dans la notice
Entreprise

Pulmonary and Critical Care Associates, Harvard University et Department of Pathology — Massachusetts General Hospital, avec 8 autres affiliations.

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