Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 controls chemoresistance and immuno-killing in non-small cell lung cancer
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Le résumé fourni par la source
Non-small cell lung cancer (NSCLC) shows partial chemoimmunoresistance, driven by the upregulation of the drug efflux transporters ABCB1 and ABCC1 and the downregulation of the immunosensitizer protein ABCA1. To elucidate the molecular mechanisms underlying this chemoimmunoresistant phenotype, by performing a CRISPR-KO kinome screening, we identified interleukin-1 receptor-associated kinase 1 (IRAK1) as a key determinant of chemoimmunosensitive and chemoimmunoresistant phenotypes, defined as ABCB1/ABCC1 low ABCA1 high and ABCB1/ABCC1 high ABCA1 low , respectively. IRAK1 expression was significantly associated with poor prognosis in the TCGA-LUAD cohort and in early-stage NSCLC patients. The IRAK1/ABCB1/ABCC1 high ABCA1 low signature was predictive of poor response to chemotherapy and immunotherapy in advanced-stage patients. Mechanistically, IRAK1 silencing resensitized NSCLC cells to cisplatin by decreasing IL-1R/NFκB and IL-1R/AP-1 signaling, which in turn downregulated the drug efflux transporters ABCB1 and ABCC1. Concurrently, IRAK1 silencing activated the LXRα/ABCA1 axis, which enhanced Vγ9Vδ2 Tcell-mediated cytotoxicity and facilitated the recruitment of memory and effector CD4 + and CD8 + T cells in both ex vivo autologous cocultures and immunoxenografts, increasing the immuno-killing ability of tumor cells. Newly developed synthetic inhibitors of IRAK1 efficiently promoted chemo- and immunosensitization in immunoxenografts, resulting in good pharmacokinetic and safety profiles. These findings identify IRAK1 as a novel, druggable target that controls both chemoresistance and immune evasion in NSCLC. We suggest the pharmacological inhibition of IRAK1 as a future promising strategy to overcome resistance to chemotherapy and improve patient outcomes.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 controls chemoresistance and immuno-killing in non-small cell lung cancer
- Date Crossref
- 15/09/2026
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Turin pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Ospedale San Luigi Gonzaga pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université Fédérale de Toulouse Midi-Pyrénées pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Bahçeşehir University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Torino e-district pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Azienda Sanitaria Ospedaliera S.Croce e Carle Cuneo pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Torino Department of Oncology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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