Functional chimeric mRNAs encode proteins in mammalian immunity
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Abstract Individual mammalian mRNAs and proteins are typically believed to originate from single genomic loci, with isoform diversity arising through cis -splicing of pre-mRNA. Whether mRNA from distant genes can undergo trans -splicing to generate functionally relevant chimeric transcripts has remained unclear. Here we develop a pipeline combining long-read direct RNA sequencing with non-targeted and targeted validation to identify chimeric transcripts in macrophages. Chromatin conformation capture studies reveal that inflammation induces interchromosomal DNA interactions, positioning parent genes proximally to facilitate the formation of chimeric mRNA. Notably, we identify a protein-coding chimeric mRNA representing a fusion between the pore-forming protein gasdermin D (GSDMD) 1,2 and a C-terminal domain translated out of frame from Tmem106a ( Gsdmd - Tmem106a ) in mice. We show that inflammasome priming upregulates Gsdmd - Tmem106a , with the protein localizing to the plasma membrane. After activation of the inflammasome, GSDMD–TMEM106A directly interacts with canonical GSDMD N termini to accelerate and enhance pore formation and IL-1β release. Finally, we show that GSDMD–TMEM106A balances host defence and immunopathology in vivo: its loss protects against lethal sepsis but compromises antibacterial defence, whereas overexpression enhances host protection while increasing sepsis lethality. We establish that protein-coding chimeric mRNAs formed by regulated transcript fusion events are operative during inflammation and immunity.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Functional chimeric mRNAs encode proteins in mammalian immunity
- Date Crossref
- 02/09/2026
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Harvard University Department of Stem Cell and Regenerative Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Boston Children's Hospital Program in Cellular and Molecular Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Sun Yat-sen University Institute of Precision Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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The University of Melbourne Department of Medical Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Broad Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Ragon Institute of MGH pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Massachusetts Institute of Technology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Moderna Therapeutics (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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University of Pennsylvania Department of Pathology and Laboratory Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Washington University in St. Louis pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Yale University Department of Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Stem Cell and Regenerative Biology — Harvard University, Program in Cellular and Molecular Medicine — Boston Children's Hospital et Institute of Precision Medicine — Sun Yat-sen University, avec 9 autres affiliations.
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