A novel AR molecular glue degrader via bivalent engagement of the N-terminal domain and RNF213–UBE2J2 complex
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Le résumé fourni par la source
Abstract Targeted protein degradation enables the elimination of disease-relevant proteins through induced proximity between E3 ligases and substrates. Current androgen receptor (AR) therapies act via the ligand-binding domain (LBD) but fail against constitutively active LBD mutants or splice variants such as AR-V7. Here, we identify GZL626, a small-molecule degrader that induces proteasome-dependent degradation of both full-length AR and AR-V7. GZL626 suppresses AR transcriptional activity, inhibits proliferation of AR-positive prostate cancer cells, and blocks SARS-CoV-2 infection. Mechanistically, GZL626 binds the intrinsically disordered AR N-terminal domain (NTD) and promotes formation of a noncanonical RNF213-UBE2J2-AR ternary complex that drives AR ubiquitination and degradation. The AR DNA-binding domain (DBD) acts as a structural hub within this assembly. Distinct from PROTACs or classical molecular glues, GZL626 engages both AR and RNF213 bivalently, remodeling protein interactions to stabilize a functional E3-E2-substrate complex. These findings establish GZL626 as a first-in-class NTD degrader with potential to overcome resistance in advanced prostate cancer.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- A novel AR molecular glue degrader via bivalent engagement of the N-terminal domain and RNF213–UBE2J2 complex
- Date Crossref
- 16/07/2026
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Nankai University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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State Key Laboratory of Respiratory Disease pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Guangzhou Medical University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Sun Yat-sen University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Huazhong Agricultural University Key Laboratory of Crop Genetic Improvement pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Tsinghua University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Shanghai Jiao Tong University Shanghai Institute of Virology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Guangzhou National Laboratory pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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College of Life Sciences State Key Laboratory of Medicinal Chemical Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Basic Medical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Pharmaceutical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Nankai University, State Key Laboratory of Respiratory Disease et Guangzhou Medical University, avec 8 autres affiliations.
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