BRG1-mediated suppression of ferroptosis underlies BTK inhibitor resistance
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Resistance to Bruton's tyrosine kinase inhibitors (BTKi) remains a major therapeutic challenge in B-cell malignancies. Here, we identify chromatin remodeler BRG1-mediated suppression of ferroptosis as a central mechanism of BTKi resistance in mantle cell lymphoma (MCL), in which aberrant BRG1-dependent transcription program protects cells from BTKi-induced ferroptosis by restricting reactive oxygen species (ROS) and labile iron. Mechanistically, BRG1 promotes resistance through regulation of both BTK-dependent survival signaling and a BTK-independent transcriptional program. The latter is mediated by BRG1-driven induction of MEF2B, which upregulates atypical mitochondrial complex I subunit NDUFA4L2. Increased NDUFA4L2 restricts cellular respiration, preemptively limiting mitochondrial ROS generation and activating AMPK signaling, together reducing susceptibility to lipid peroxidation and ferroptosis. Pharmacologic inhibition of BRG1 disrupts these programs, restoring ferroptotic sensitivity and synergizing with BTKi across resistant MCL models. Together, our study establishes BRG1 as a central regulator of BTKi resistance and provides a rationale for co-targeting BRG1 and BTK as a therapeutic strategy for B-cell malignancies.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- BRG1-mediated suppression of ferroptosis underlies BTK inhibitor resistance
- Date Crossref
- 02/07/2026
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Cornell University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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NewYork–Presbyterian Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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New York Hospital Queens pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Presbyterian Hospital Meyer Cancer Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Weill Cornell Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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MIND Research Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Ewha Womans University Graduate Program in Innovative Biomaterials Convergence pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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New York Medical College Department of Cell Biology and Anatomy pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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NYU Langone Health Perlmutter Cancer Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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The University of Texas at San Antonio Health Science Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Mays Cancer Center at UT Health San Antonio pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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The University of Texas MD Anderson Cancer Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Cornell University, NewYork–Presbyterian Hospital et New York Hospital Queens, avec 9 autres affiliations.
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