Neuronal YTHDF2 suppresses innate immune activation in Aβ pathology by promoting m 6 A-dependent decay of cytosolic mitochondrial mRNAs
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Le résumé fourni par la source
Dysregulation of RNA m 6 A modification has been implicated in Alzheimer’s disease (AD), but the molecular mechanisms remain largely unclear. Here, we identified the presence of m 6 A on mitochondria-encoded messenger RNAs (mt-mRNAs) in the brain, with elevated levels correlated with amyloid-β (Aβ) deposition. Under physiological conditions, cytosolic m 6 A-modified mt-Nd4 is recognized and degraded by the m 6 A reader protein YTHDF2, thereby preventing aberrant activation of the RIG-I–MAVS innate immune pathway in neurons. Under Aβ-associated pathological conditions, YTHDF2 expression is markedly down-regulated in neurons, leading to the accumulation of m 6 A-modified mt-Nd4 in the cytosol. This accumulation triggers RIG-I–MAVS activation and type I interferon (IFN) responses. Neuron-derived IFN-β then amplifies neuroinflammation by activating surrounding microglia through a paracrine mechanism. Furthermore, neuronal Ythdf2 deficiency exacerbates Aβ-associated neuroinflammation and cognitive decline. Together, these findings reveal a previously unrecognized m 6 A/YTHDF2-dependent regulatory axis that links mitochondrial RNA metabolism to innate immune activation and neuroinflammation in Aβ pathology.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Neuronal YTHDF2 suppresses innate immune activation in Aβ pathology by promoting m <sup>6</sup> A-dependent decay of cytosolic mitochondrial mRNAs
- Date Crossref
- 19/06/2026
- Éditeur
- American Association for the Advancement of Science (AAAS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Chinese Academy of Sciences pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Research Center for Eco-Environmental Sciences pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Peking Union Medical College Hospital State Key Laboratory of Complex pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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School of Basic Medicine Department of Pathology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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State Key Laboratory of Environmental Chemistry and Ecotoxicology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Chinese Academy of Sciences et Research Center for Eco-Environmental Sciences, avec 3 autres affiliations.
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