Tucatinib alleviates postmenopausal osteoporosis by suppressing osteoclast differentiation via regulating the DRP1/NFATc1/CTSK signaling pathway
Rattachement africain : cn, hk, us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Postmenopausal osteoporosis (PMOP) represents the most prevalent metabolic bone disease among postmenopausal women worldwide. Cathepsin K (CTSK), a key mediator of osteoclastic bone resorption, serves as a critical therapeutic target for PMOP. Through structure-based virtual screening coupled with functional validation, we identified Tucatinib as a potent CTSK inhibitor. Microscale thermophoresis (MST), molecular docking, and CTSK activity assays confirmed that Tucatinib directly binds to and inhibits CTSK, effectively suppressing osteoclast-mediated bone resorption. Notably, Tucatinib attenuated NFATc1-driven osteoclast differentiation in bone marrow-derived monocytes/macrophages (BMMs). In ovariectomized mouse models, Tucatinib significantly prevented estrogen deficiency-induced bone loss. Mechanistic investigations revealed that Tucatinib maintains mitochondrial homeostasis by inhibiting dynamin-related protein 1 (DRP1) phosphorylation at Ser616 during early-stage osteoclast differentiation and reducing mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) production, thereby stabilizing mitochondrial fission/fusion dynamics and suppressing NFATc1 activation. Our findings demonstrate that Tucatinib alleviates osteoporotic bone loss by simultaneously modulating the DRP1/NFATc1 axis and CTSK enzymatic activity, offering a promising dual-action therapeutic strategy for PMOP.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Tucatinib alleviates postmenopausal osteoporosis by suppressing osteoclast differentiation via regulating the DRP1/NFATc1/CTSK signaling pathway
- Date Crossref
- 01/08/2026
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Shandong University State Key Laboratory of Reproductive Medicine and Offspring Health pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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State Key Laboratory of Reproductive Medicine pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Chinese University of Hong Kong pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute for Reproductive Health pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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School of Biomedical Sciences CUHK-SDU Joint Laboratory on Reproductive Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
State Key Laboratory of Reproductive Medicine and Offspring Health — Shandong University, State Key Laboratory of Reproductive Medicine et Chinese University of Hong Kong, avec 2 autres affiliations.
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