An Integrated Computational–Experimental Strategy For the Prediction of Small Molecules as GLP-1R Agonists
Rattachement africain : es, cn. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Abstract The glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) plays a central role in metabolic regulation and is a major therapeutic target for obesity and diabetes. Peptide agonists, like semaglutide, targeting the GLP-1R remain among the most effective regulators of glucose metabolism and appetite. Nonetheless, recent reports about weight regain have limited the effectiveness of GLP1R peptide agonists, sustaining the interest in expanding the chemical diversity of GLP-1R ligands through drug discovery strategies. However, the structural complexity and conformational plasticity of class B1 GPCRs make conventional single-method virtual screening approaches prone to bias and limited chemotype recovery. Using an integrated ligand– and structure-based virtual screening pipeline, explicitly combining complementary ligand-based descriptors, multi-fingerprint similarity, electrostatic similarity, pharmacophore modeling, and multi-conformation docking under a consensus-driven selection strategy, we were able to identify three chemically distinct classes of GLP-1R agonist candidates: GQB47810, a non-peptidic molecule; neuromedin C, a peptide, and 2,5-Pen-enkephalin (DPDPE), a small peptide. From all of them, DPDPE showed the greatest effectiveness, reaching values similar to those of GLP-1, although with lower potency. Further in vitro characterization confirmed that pen-enkephalin behaved as a full agonist and exhibited dual GLP-1R/GIPR agonistic activity. These findings establish a consensus-driven and transferable computational framework for chemotype-diverse agonist discovery at conformationally flexible GPCR targets, and revealed a pentapeptide with GLP-1-like efficacy as a promising lead for next-generation small peptide therapeutics.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- An Integrated Computational–Experimental Strategy For the Prediction of Small Molecules as GLP-1R Agonists
- Date Crossref
- 01/04/2026
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
-
Universidad Católica de Murcia pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Universidad de Murcia pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Nanjing University of Chinese Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Chinese Academy of Sciences pays non établi dans la noticeOrganisme public
-
Shanghai Institute of Materia Medica The National Center for Drug Screening pays non établi dans la noticeStructure de recherche
-
National Center for Drug Screening pays non établi dans la noticeStructure de recherche
-
University of Chinese Academy of Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Eating Disorders Research Unit pays non établi dans la noticeStructure de recherche
-
Obesity and Metabolism Research Laboratory pays non établi dans la noticeStructure de recherche
-
Structural Bioinformatics and High-Performance Computing Research Group (BIO-HPC) pays non établi dans la noticeInstitution
-
School of Chinese Materia Medica pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
State Key Laboratory of Chemical Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Universidad Católica de Murcia, Universidad de Murcia et Nanjing University of Chinese Medicine, avec 9 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.