Disulfide tethering reveals cryptic pockets in oncogenic KRAS
Rattachement africain : us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Disulfide tethering is a site-directed method of drug discovery used to identify hits for challenging targets. We applied tethering to target oncogenic KRAS, a small GTPase once considered undruggable due to its high nucleotide affinity and a perceived absence of binding sites. We prepared a library of 2160 disulfide-containing fragments. We screened over 1000 compounds against a panel of 83 engineered cysteine mutants of KRAS G12D in the active conformation and screened the full library for a subset of 30 mutants. For select mutants and hits, we performed 2-mercaptoethanol competition assays (βME-50) to prioritize ligands. Ligandability analysis comparing hit rates across mutant residues enabled the identification of druggable hot spots. Our studies confirmed known binding sites, including the Switch-II / α-helix 3 pocket. In addition, we identified previously undescribed cryptic pockets and validated select hits using computational chemistry and NMR spectroscopy. These pockets represent promising opportunities for future drug discovery campaigns.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Disulfide tethering reveals cryptic pockets in oncogenic KRAS
- Date Crossref
- 30/03/2026
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Leidos (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Frederick National Laboratory for Cancer Research Cancer Research Technology Program pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Leidos Biomedical Research Inc. (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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University of California Helen Diller Comprehensive Cancer Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Leidos (United States), Cancer Research Technology Program — Frederick National Laboratory for Cancer Research et Leidos Biomedical Research Inc. (United States), avec 2 autres affiliations.
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