Camizestrant-induced heart rate reduction is mediated via a sinoatrial node pacemaker channel mechanism
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Le résumé fourni par la source
Camizestrant, a next-generation selective estrogen receptor (ER) degrader and complete ER antagonist, has been associated with a reversible dose- and time-dependent heart rate (HR) reduction in clinical studies. This nonclinical investigation aimed to understand the mechanism of camizestrant-induced HR reduction. The effects of camizestrant on HR in vivo were assessed in rat and dog telemetry studies. Effects on pacemaker channel function in vitro were assessed using patch-clamp electrophysiology in Chinese hamster ovary cells expressing human hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4 (hHCN4), human embryonic stem cell (hESC)-derived sinoatrial node (SAN) cardiomyocytes, and primary rat SAN cardiomyocytes. In dogs, 28-day repeat-dose camizestrant administration caused a reversible dose- and time-dependent HR reduction (maximum reduction of 53 beats per min [bpm] on Day 25 vs pre-study levels at 20 mg/kg). HR reduction was also noted in rats (maximum reduction 89 bpm vs vehicle [23%] on Day 5 of a 7-day study at 75 mg/kg). Responses to chronotropic stimuli (e.g., atropine and isoprenaline) were reduced in dogs treated with camizestrant. Camizestrant-induced HR reduction was still present following combined sympathetic (atenolol) and parasympathetic (atropine) inhibition in dogs, as well as vagotomy in rats. Camizestrant reduced hHCN4 current density in Chinese hamster ovary cells, as well as beat rate and “funny” pacemaker ( I f ) current activity in hESC-derived SAN cardiomyocytes. Camizestrant at 75 mg/kg for 7 days significantly reduced I f current activity versus vehicle in isolated SAN cardiomyocytes. These results support the hypothesis that camizestrant exerts a pharmacologic, reversible reduction in HR by decreasing SAN pacemaker current activity.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Camizestrant-induced heart rate reduction is mediated via a sinoatrial node pacemaker channel mechanism
- Date Crossref
- 01/06/2026
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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AstraZeneca (United Kingdom) pays non établi dans la noticeEntreprise
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University of Milan pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Health Network McEwen Stem Cell Institute pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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McEwen Stem Cell Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Stem Cell Network pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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AstraZeneca (Poland) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Clinical Pharmacology and Safety Sciences pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Discovery Sciences pays non établi dans la noticeInstitution
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The Cell Physiology MiLab Department of Biosciences pays non établi dans la noticeStructure de recherche
AstraZeneca (United Kingdom), University of Milan et McEwen Stem Cell Institute — University Health Network, avec 8 autres affiliations.
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