Human prostaglandin reductases dearomatize and inactivate benzothiazinone antitubercular drugs
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Le résumé fourni par la source
Abstract Macozinone (MCZ, PBTZ169) is a potent clinical stage benzothiazinone antitubercular agent that covalently inhibits the essential mycobacterial flavoenzyme DprE1. In some mammals, MCZ undergoes reductive dearomatization to H 2 MCZ, a Hydride Meisenheimer Complex, identified as the major circulating metabolite in humans. We demonstrate for the first time that the NADPH-dependent human prostaglandin reductases PTGR1 and PTGR2 catalyze MCZ dearomatization into H 2 MCZ, resulting in loss of antimycobacterial activity. This reaction represents a heretofore undescribed host-mediated metabolic inactivation pathway for a therapeutic agent. Although H 2 MCZ may constitute a transient reactive intermediate, ex vivo and cellular data indicate that it does not contribute to DprE1 inhibition in vivo . Pharmacological inhibition of PTGR1 and PTGR2 using diclofenac, indomethacin, dicumarol, or the selective inhibitor PTGR2-IN-1 suppresses H 2 MCZ formation and partially restores MCZ antimycobacterial activity in vitro . Together, our findings uncover a previously unrecognized noncanonical enzymatic mechanism of drug metabolism involving dearomatization in humans. Targeting prostaglandin reductases may represent a strategy to enhance benzothiazinone exposure and efficacy.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Human prostaglandin reductases dearomatize and inactivate benzothiazinone antitubercular drugs
- Date Crossref
- 18/02/2026
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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University of Lausanne Laboratory & Service of Medical Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Innovative Medicines for Tuberculosis Foundation pays non établi dans la noticeInstitution
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Charles University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Pavia Department of Biology and Biotechnology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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École Polytechnique Fédérale de Lausanne pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Federal Research Centre «Fundamentals of Biotechnology» of the Russian Academy of Sciences pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Innovative Medicines for Tuberculosis (iM4TB) pays non établi dans la noticeInstitution
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Faculty of Pharmacy in Hradec Králové pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Life Sciences Global Health Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Federal Research Center “Fundamentals of Biotechnology RAS” pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Laboratory & Service of Medical Pharmacology — University of Lausanne, Innovative Medicines for Tuberculosis Foundation et Charles University, avec 7 autres affiliations.
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