Loss-of-function variants in the CAPN1 activator CD99L2 cause X-linked spastic ataxia
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Le résumé fourni par la source
Most patients with a rare movement disorder (MD) do not receive a molecular diagnosis, and the underlying genetic variants and mediating genes remain elusive. Here, we evaluate the diagnostic accuracy of conventional and next-generation sequencing-based genetic testing strategies in a cohort of 2,811 individuals with ataxia, spastic paraplegia and dystonia. Exome sequencing establishes genetic diagnoses in 19.3% of cases, and specificity of phenotypic features and age at testing are positive predictors. Genome analysis 'beyond the exome' increases the diagnostic yield by 7.5%, mostly due to the improved detection of structural variants and repeat expansions. Unsolved cases are included in the Solve-RD cohort and subjected to gene-burden analysis, providing evidence for loss-of-function variants in X-chromosomal CD99L2 causing spastic ataxia. Cellular studies show that the transmembrane protein CD99L2 occurs mainly in a ubiquitinated form and serves as an activating interactor of the calcium-dependent protease CAPN1. Ablation of cytoplasmic or extracellular domains of CD99L2 leads to its intracellular mislocalization and abrogation of its interplay with CAPN1. Transcriptome analysis in CD99L2 patient-derived fibroblasts reveals synaptic function-specific disturbances. Impaired CAPN1 activation and dysregulation of downstream neuronal pathways constitute the likely molecular cause for neurodegeneration.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Loss-of-function variants in the CAPN1 activator CD99L2 cause X-linked spastic ataxia
- Date Crossref
- 14/02/2026
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Tübingen Institute of Medical Genetics and Applied Genomics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Ruhr University Bochum Department of Human Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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St. Josef-Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Humboldt-Universität zu Berlin pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Freie Universität Berlin pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Charité - Universitätsmedizin Berlin pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University Hospital Schleswig-Holstein Department of Neurology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Lübeck pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Radboud University Nijmegen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Radboud University Medical Center Department of Human Genetics pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Universitätsklinikum Erlangen pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University Children's Hospital Tübingen Department of Neuropediatrics pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Institute of Medical Genetics and Applied Genomics — University of Tübingen, Department of Human Genetics — Ruhr University Bochum et St. Josef-Hospital, avec 9 autres affiliations.
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