Differential Preclinical Efficacy of Combined CDK4/6 and MEK Inhibition in Low-Grade Serous Ovarian Carcinoma Based on KRAS/NF1 Mutational Status
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Le résumé fourni par la source
Low-grade serous ovarian carcinoma (LGSOC) usually presents in advanced stages and is associated with a high mortality rate. Clinical trials targeting the MAPK and cell cycle pathways in LGSOC have shown promising results for its treatment, however there is a need to improve efficacy and define predictive biomarkers to guide patient selection for treatment using these agents. We therefore evaluated cell cycle protein expression by immunohistochemistry (IHC) in 186 LGSOC cases, and evaluated the efficacy of the MEK inhibitor, trametinib, in combination with the CDK4/6 inhibitor, palbociclib, in preclinical models of LGSOC. Abnormal p16 expression was observed in 20% of primary and 46% of recurrent tumors, and it was associated with poorer survival (log-rank p = 0.005). Notably, cell lines with increased sensitivity to trametinib were more likely to harbor mutations in KRAS or NF1 and displayed low pRb levels. Palbociclib showed limited efficacy in vitro; however, the combination of palbociclib and trametinib treatment produced synergistic antiproliferative effects in KRAS/NF1-wild-type cell lines, which displayed higher pRb levels. Acquired drug resistance was linked to increased cyclin D1/E1 expression. This study confirms abnormal p16 IHC as a negative prognostic marker in LGSOC and establishes key determinants of sensitivity to CDK4/6 inhibitor-based therapy.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Differential Preclinical Efficacy of Combined CDK4/6 and MEK Inhibition in Low-Grade Serous Ovarian Carcinoma Based on KRAS/NF1 Mutational Status
- Date Crossref
- 12/02/2026
- Éditeur
- MDPI AG
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of British Columbia Department of Obstetrics and Gynecology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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BC Cancer Agency pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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The University of Melbourne Sir Peter MacCallum Department of Oncology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Peter MacCallum Cancer Centre pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Victorian Centre for Functional Genomics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Vancouver Prostate Centre pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Calgary Department of Pathology and Laboratory Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Department of Experimental Therapeutics pays non établi dans la noticeInstitution
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Department of Clinical Research pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Department of Obstetrics and Gynecology — University of British Columbia, BC Cancer Agency et Sir Peter MacCallum Department of Oncology — The University of Melbourne, avec 6 autres affiliations.
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