Tunable Biased Signaling of the Angiotensin II Type 1 Receptor for Inotropy via C-Terminal Peptide Engineering and Allosteric Site Targeting
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Le résumé fourni par la source
The angiotensin II (AngII) type 1 receptor (AT1R) is a key prototypical G protein-coupled receptor in cardiovascular regulation. Biased agonists activating G protein or β-arrestin pathways offer therapeutic promise, but the molecular determinants of this signaling bias and its physiological implications remain poorly understood. This study profiles AngII analogs with C-terminal Phe 8 modifications, identifies compounds 11, 12, and 29a as exhibiting differential Gα q activation while retaining potent β-arrestin recruitment. Notably, 12 with low levels of Gα q activity, enhances left ventricular ejection fraction with limited pressor responses in normotensive rats. In contrast, other analogs with variably superior Gα q activity do not promote inotropy. Molecular modeling suggests that the flexible side chain of 12 accesses a deep allosteric pocket within AT1R, driving its unique signaling profile. This study demonstrates that engineering AngII’s C-terminus enables selective tuning of AT1R signaling to control arterial versus cardiac responses, providing strategies for developing improved cardiovascular therapeutics.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Tunable Biased Signaling of the Angiotensin II Type 1 Receptor for Inotropy <i>via</i> C-Terminal Peptide Engineering and Allosteric Site Targeting
- Date Crossref
- 16/01/2026
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Université de Sherbrooke pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre de Médecine Préventive pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Institut de pharmacologie de Sherbrooke pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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McGill University Health Centre pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Research Institute of the McGill University Health Centre pays non établi dans la noticeOrganisme public
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McGill University Department of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé Département de Médecine─Service de Cardiologie pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Department of Pharmacology and Therapeutics pays non établi dans la noticeInstitution
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