The structural basis for the selective antagonism of soluble TNF-alpha by shark variable new antigen receptors
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Le résumé fourni par la source
The pro-inflammatory cytokine tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) is synthesized as transmembrane TNF-α (tmTNF-α) where proteolytic processing releases soluble TNF-α (sTNF-α). tmTNF-α can act as either a ligand by activating TNF receptors, or a receptor that transmits reverse (outside-to-inside) signalling after binding to native receptors. All TNF-α therapies bind tmTNF-α and induce reverse signalling which can result in immunosuppression leading to infection. We present crystal structures of two anti-TNF-α Variable New Antigen Receptors (VNARs) in complex with sTNF-α via two distinct epitopes. The VNAR-D1 recognizes an epitope that selectively engages sTNF-α while VNAR-C4 binds an epitope that partially overlaps with other biologic therapies. In activated CD4+ T cells, our VNARs do not induce reverse signalling in contrast to currently available therapies. Our findings suggest that neutralization through a unique mechanism may lead to anti-TNF-α agents with an improved safety profile that will benefit high-risk patients. Variable New Antigens Receptors (VNARs) from shark antibodies possess a unique molecular dexterity that allows them to access epitopes inaccessible to conventional antibodies. Here, the authors use crystallography to investigate how two VNARs selectively engage soluble TNF-alpha.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- The structural basis for the selective antagonism of soluble TNF-alpha by shark variable new antigen receptors
- Date Crossref
- 29/11/2025
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Wisconsin–Madison pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Minnesota Department of Biochemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Aberdeen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Wisconsin Carbone Cancer Center pays non établi dans la noticeOrganisme public
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William S. Middleton Memorial Veterans Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Elasmogen Ltd. pays non établi dans la noticeEntreprise
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University of Wisconsin School of Medicine and Public Health Department of Pathology and Laboratory Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Medical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Wisconsin-Madison Carbone Cancer Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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William S Middleton Memorial Veterans' Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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