Evolutionary repurposing of a metabolic thiolase complex enables antibiotic biosynthesis
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Le résumé fourni par la source
The functional diversification of biosynthetic enzymes underlies the chemical richness of natural products, yet how primary metabolic enzymes evolve to acquire specialized functions in secondary metabolism remains elusive. Here, we report a tripartite enzyme complex from oral Streptococcus species—comprising 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA synthase (HMGS), acetyl-CoA acetyltransferase (ACAT), and a DUF35 protein—that catalyzes an unusual Friedel–Crafts C-acetylation on a pyrrolidine-2,4-dione scaffold, completing the biosynthesis of the antibiotic reutericyclin A. Cryo-electron microscopy of the S. macacae-derived thiolase complex (SmaATase) reveals a conserved architecture resembling the archaeal HMGS/ACAT/DUF35 complex involved in the mevalonate pathway, yet with key catalytic residues rewired to enable novel substrate specificity. Biochemical characterization, molecular modeling, and evolutionary analysis confirmed that the ancestral activity of HMG-CoA synthesis has been lost, while the complex has been repurposed to mediate Friedel–Crafts C-acylation of small molecule acceptors. These findings reveal a rare example of thiolase complex neofunctionalization, shedding light on an underexplored trajectory in enzyme evolution and offering a template for engineering C–C bond-forming catalysts in synthetic biology.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Evolutionary repurposing of a metabolic thiolase complex enables antibiotic biosynthesis
- Date Crossref
- 18/11/2025
- Éditeur
- Shenzhen Medical Academy of Research and Translation
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Westlake University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Shenzhen Bay Laboratory pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Shenzhen Medical Academy of Research and Translation pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Shenzhen Institutes of Advanced Technology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Tsinghua University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Xiangnan University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Hong Kong pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Northwest University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Westlake University, Shenzhen Bay Laboratory et Shenzhen Medical Academy of Research and Translation, avec 5 autres affiliations.
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