The molecular basis of μ-opioid receptor signaling plasticity
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Abstract Activation of the μ-opioid receptor (μOR) alleviates pain but also elicits adverse effects through diverse G proteins and β-arrestins. The structural details of μOR complexes with G z and β-arrestins have not been determined, impeding a comprehensive understanding of μOR signaling plasticity. Here, we present the cryo-EM structures of the μOR–G z and μOR–βarr1 complexes, revealing selective conformational preferences of μOR when engaged with specific downstream signaling transducers. Integrated receptor pharmacology, including high-resolution structural analysis, cell signaling assays, and molecular dynamics simulations, demonstrated that transmembrane helix 1 (TM1) acts as an allosteric regulator of μOR signaling bias through differential stabilization of the G i -, G z -, and βarr1-bound states. Mechanistically, outward TM1 displacement confers structural flexibility that promotes G protein recruitment, whereas inward TM1 retraction facilitates βarr1 recruitment by stabilizing the intracellular binding pocket through coordinated interactions with TM2, TM7, and helix8. Structural comparisons between the G i -, G z -, and βarr1-bound complexes identified a TM1-fusion pocket with significant implications for downstream signaling regulation. Overall, we demonstrate that the conformational and thermodynamic heterogeneity of TM1 allosterically drives the downstream signaling specificity and plasticity of μOR, thereby expanding the understanding of μOR signal transduction mechanisms and providing new avenues for the rational design of analgesics.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- The molecular basis of μ-opioid receptor signaling plasticity
- Date Crossref
- 07/11/2025
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Sir Run Run Shaw Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Zhejiang Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Zhejiang University Medical College Affiliated Stomatological Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Stomatology Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Central South University Department of Dermatology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Second Xiangya Hospital of Central South University pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Zhejiang University School of Medicine Department of Endocrinology and Metabolism pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Stomatology Stomatology Hospital pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Sir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang Hospital et Zhejiang University Medical College Affiliated Stomatological Hospital, avec 5 autres affiliations.
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