The scaffold protein PRR14L links the PP2A-TACC3 axis to mitotic fidelity and sensitivity to MPS1 inhibition
Rattachement africain : us, sg, th, ca. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Abstract Aneuploidy is a hallmark of cancer and is a potential vulnerability that can be selectively targeted. To systematically identify genes that affect the incidence and fitness of aneuploid cells, we conducted a genome-wide CRISPR/Cas9 screen using NMS-P715, an inhibitor of the spindle assembly checkpoint (SAC) kinase MPS1/TTK. In this study, we identified a number of genes known to regulate aneuploidy and mitosis, and subsequently focused on PRR14L , a ubiquitously expressed gene previously implicated in chronic myelomonocytic leukemia (CMML). Proximity labeling of PRR14L using TurboID revealed several cell division proteins, including the PP2A-B56 phosphatase complex and the spindle assembly factor TACC3, as PRR14L-interacting proteins. Loss of PRR14L prolongs SAC-dependent mitotic arrest in response to microtubule depolymerization but, paradoxically, leads to catastrophic mitotic errors upon SAC abrogation by MPS1 inhibitors. A model derived from our findings provides a rationale for exploiting MPS1 inhibition as a potential vulnerability in cancers containing either PRR14L loss of function mutations or FGFR-TACC3 fusions. Significance Statement Aneuploidy is a hallmark of cancer. Whether aneuploidy can be selectively targeted is not known. Utilizing a CRISPR/Cas9 screen, the authors found that loss of the gene PRR14L sensitizes cells to aneuploidy induction. Taking advantage of live cell imaging and proximity labeling, they linked PRR14L to TACC3 and mitosis. These findings suggest that spindle checkpoint inhibitors may have therapeutic potential in cancers with either loss-of-function PRR14L and/or gain of function TACC3 mutations.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- The scaffold protein PRR14L links the PP2A-TACC3 axis to mitotic fidelity and sensitivity to MPS1 inhibition
- Date Crossref
- 06/11/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Johns Hopkins University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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National University of Singapore Mechanobiology Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Johns Hopkins Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Mechanobiology Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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United States Food and Drug Administration pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Food and Drug Administration pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Institute for Research in Immunology and Cancer pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Université de Montréal pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Massachusetts General Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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McGill University Department of Bioengineering pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Broad Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of Toronto Department of Molecular Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Johns Hopkins University, Mechanobiology Institute — National University of Singapore et Johns Hopkins Medicine, avec 9 autres affiliations.
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