A splice-switching antisense oligonucleotide approach for pediatric genetic epilepsies
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Le résumé fourni par la source
Summary Paragraph Variants in ion channel genes are common causes of pediatric epilepsy, often leading to intractable seizures, developmental delay and other comorbidities, which increases risk of death. Pathogenic variants in the SCN8A gene, which encodes a voltage-gated sodium channel critical for action potential generation in the brain, account for ∼1% of genetic epilepsies. The voltage sensor in SCN8A domain 1 is encoded by one of two developmentally-regulated mutually exclusive alternative exons, 5N and 5A. We observe that variants in these exons are more likely to cause infantile spasms, a severe seizure type, than variants elsewhere in SCN8A , and that some pathogenic variants affect exon 5 splicing, impacting patient phenotype. Molecular and evolutionary analyses implicate the exon sequences of these and other voltage-gated ion channel alternative exons in splicing regulation. We identified antisense oligonucleotides (ASOs) that shift splicing of SCN8A exon 5N to 5A or vice versa. These ASOs normalize neuronal activity in patient-derived iPSC neurons, and reduce seizures and motor impairment and extend lifespan in a new exon 5N mutant mouse model. Our results demonstrate that splice-switching ASOs can effectively reduce the expression of pathogenic isoforms and rescue both seizure and non-seizure phenotypes. Similar approaches should be applicable to pediatric genetic epilepsies caused by mutations in other ion channel alternative exons.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- A splice-switching antisense oligonucleotide approach for pediatric genetic epilepsies
- Date Crossref
- 22/10/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Tufts University Molecular and Cell Biology Program pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of California San Diego Department of Cellular and Molecular Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Stem Cell Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Centre for Genomic Regulation pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Institute of Science and Technology Centre for Genomic Regulation (CRG) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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IIT@MIT pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Arizona BIO5 Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Boston University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Boston Children's Hospital Department of Neurology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Boston Children's Museum pays non établi dans la noticeInstitution
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Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
Molecular and Cell Biology Program — Tufts University, Department of Cellular and Molecular Medicine — University of California San Diego et Stem Cell Institute, avec 9 autres affiliations.
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