Nanomedicines targeting protease-activated receptor 2 in endosomes provide sustained analgesia
Rattachement africain : us, ca. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Although many internalized G protein-coupled receptors (GPCRs) continue to signal, the mechanisms and outcomes of intracellular GPCR signaling are uncertain due to the challenges of measuring organelle-specific signals and of selectively antagonizing receptors in intracellular compartments. Herein, genetically encoded biosensors targeted to the plasma membrane and early endosomes were used to analyze compartmentalized signaling of protease-activated receptor 2 (PAR 2 ); the propensity of nanoparticles (NPs) to accumulate in endosomes was leveraged to preferentially antagonize intracellular PAR 2 signaling of pain. PAR 2 agonists evoked sustained activation of PAR 2 , Gαq, and β-arrestin-1 in early endosomes and activated extracellular signal regulated kinase (ERK) in the cytosol and nucleus, measured with targeted biosensors. Fluorescent dendrimer and core-shell polymeric NPs accumulated in endosomes of HEK293T cells, colonic epithelial cells, and nociceptors, detected by confocal microscopy. NPs efficiently encapsulated and slowly released AZ3451, a negative allosteric PAR 2 modulator. NP-encapsulated AZ3451, but not unencapsulated AZ3451, rapidly and completely reversed PAR 2 , Gαq, and β-arrestin-1 activation in early endosomes and ERK activation in the cytosol and nucleus. When administered into the mouse colon lumen, fluorescent dendrimer NPs accumulated in endosomes of colonocytes and polymeric NPs accumulated in neurons, sites of PAR 2 expression. Both NP formulations of AZ3451, but not unencapsulated AZ3451, caused long-lasting analgesia and normalized aberrant behavior in preclinical models of inflammatory bowel disease. These results provide evidence that PAR 2 endosomal signaling mediates pain and that nanomedicines that antagonize PAR 2 in endosomes effectively relieve pain. NP-mediated delivery may improve the efficacy of other GPCR antagonists for treatment of diverse diseases.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Nanomedicines targeting protease-activated receptor 2 in endosomes provide sustained analgesia
- Date Crossref
- 07/10/2025
- Éditeur
- National Academy of Sciences
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Pain Management Institute pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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New York University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Columbia University Department of Biomedical Engineering pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Queen's University Gastrointestinal Diseases Research Unit pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Stanford Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Stanford University Department of Pathology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Wake Forest University Section of Gastroenterology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Neurosciences Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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College of Dentistry Department of Molecular Pathobiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Tandon School of Engineering Department of Chemical and Biomolecular Engineering pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Grossman School of Medicine Department of Neuroscience and Physiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Pain Management Institute, New York University et Department of Biomedical Engineering — Columbia University, avec 8 autres affiliations.
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