Harnessing artificial intelligence to identify Bufalin as a molecular glue degrader of estrogen receptor alpha
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Le résumé fourni par la source
Target identification in natural products plays a critical role in the development of innovative drugs. Bufalin, a compound derived from traditional medicines, has shown promising anti-cancer activity; however, its precise molecular mechanism of action remains unclear. Here, we employ artificial intelligence, molecular docking, and molecular dynamics simulations to elucidate the molecular mechanism of Bufalin. Using an integrated multi-predictive strategy, we identify CYP17A1, ESR1, mTOR, AR, and PRKCD as the potential targets of Bufalin. Subsequent validation via surface plasmon resonance, biotin pulldown, and thermal shift assays confirms Bufalin's direct binding to ESR1, which encodes estrogen receptor alpha (ERα). Molecular docking analyses pinpoint Bufalin's selective interaction with Arg394 on ERα. Molecular dynamic simulations further show that Bufalin acts as a molecular glue, enhancing the interaction between ERα and the E3 ligase STUB1, thereby promoting proteasomal degradation of ERα. Given the therapeutic potential of ERα degradation in overcoming endocrine resistance, we investigate the inhibitory effect of Bufalin on endocrine-resistant models and prove Bufalin reverses Tamoxifen resistance in vitro, in vivo, and in patient-derived breast cancer organoids from tamoxifen-relapsed cases. Collectively, our findings indicate that Bufalin functions as a molecular glue to degrade ERα, offering a potential therapeutic strategy for reversing Tamoxifen resistance.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Harnessing artificial intelligence to identify Bufalin as a molecular glue degrader of estrogen receptor alpha
- Date Crossref
- 22/08/2025
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Central South University Department of Pharmacy pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hunan Academy of Traditional Chinese Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Xiangya Hospital Central South University pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Sichuan University Department of Cardiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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West China Hospital of Sichuan University pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Second Xiangya Hospital of Central South University pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Third Xiangya Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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The Hunan Institute of Pharmacy Practice and Clinical Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Xiangya School of Pharmaceutical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hunan Provincial Engineering Research Centre of Translational Medicine and Innovative Drug pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Department of Pharmacy — Central South University, Hunan Academy of Traditional Chinese Medicine et Xiangya Hospital Central South University, avec 7 autres affiliations.
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