Rational engineering of allosteric protein switches by in silico prediction of domain insertion sites
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Le résumé fourni par la source
Domain insertion engineering is a powerful approach to juxtapose otherwise separate biological functions, resulting in proteins with new-to-nature activities. A prominent example are switchable protein variants, created by receptor domain insertion into effector proteins. Identifying suitable, allosteric sites for domain insertion, however, typically requires extensive screening and optimization. We present ProDomino, a machine learning pipeline to rationalize domain recombination, trained on a semisynthetic protein sequence dataset derived from naturally occurring intradomain insertion events. ProDomino robustly identifies domain insertion sites in proteins of biotechnological relevance, which we experimentally validated in Escherichia coli and human cells. Finally, we used light- and chemically regulated receptor domains as inserts and demonstrate the rapid, model-guided creation of potent, single-component opto- and chemogenetic protein switches. These include novel CRISPR-Cas9 and -Cas12a variants for inducible genome engineering in human cells. Our work enables one-shot domain insertion engineering and substantially accelerates the design of customized allosteric proteins.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Rational engineering of allosteric protein switches by in silico prediction of domain insertion sites
- Date Crossref
- 01/08/2025
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Heidelberg University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Technische Universität Darmstadt pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Faculty of Engineering Sciences Institute of Pharmacy and Molecular Biotechnology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Technical University of Darmstadt Department of Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Zuse School ELIZA pays non établi dans la noticeInstitution
Heidelberg University, Technische Universität Darmstadt et Institute of Pharmacy and Molecular Biotechnology — Faculty of Engineering Sciences, avec 2 autres affiliations.
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