Hypokalaemia and bradycardia unmask the loss-of-function phenotype of a Brugada Syndrome SCN5A mutation
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AIMS: Loss-of-function (LOF) mutations of the cardiac Na+ channel (SCN5A) are causatively associated with the Brugada Syndrome (BrS). However, the onset of Ventricular Fibrillation (VF) is a rare event, and critical factors favouring the pathological phenotype remain often elusive. This study explores how concomitant triggering conditions may impact on VF onset in a symptomatic proband carrying the S805L/SCN5A BrS mutation. METHODS AND RESULTS: Clinical, in-vitro, numerical, and structural analyses were performed. A 67-year-old male was resuscitated after cardiac arrest, and clinical analysis upon hospitalisation revealed severe hypokalaemia (2.5 mEq/L). The ECG showed a coved type-I BrS pattern and the SCN5A mutation (S805L) was identified. Patch-clamp studies carried out in a heterologous expression system (HEK293 cells) revealed that WT/S805L channels exhibit two different phenotypes (normal and LOF); the main parameter controlling this distribution is the cell membrane potential. A protected/normal behaviour was observed at -80 mV; conversely, LOF occurred at more negative potentials (-100/-120 mV). Further analyses in isolated outflow tract ventricular cardiomyocytes showed that hypokalaemia (and bradycardia) induced diastolic potential hyperpolarisation, thus favouring the Na+ current LOF. Computational and molecular modelling confirmed our findings and revealed the structural determinant of this alteration. CONCLUSION: WT/S805L Na+ channels exhibit either a LOF or a wild-type-like behaviour depending on the membrane potential. Since hypokalaemia and slow pacing rate induce cell hyperpolarisation and the associated LOF, they represent concurrent elements creating the scenario responsible for the VF and cardiac arrest. These results may represent an interpretative paradigm applicable to other BrS mutations.
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- Titre Crossref
- Hypokalaemia and bradycardia unmask the loss-of-function phenotype of a Brugada Syndrome <i>SCN5A</i> mutation
- Date Crossref
- 31/07/2025
- Éditeur
- Oxford University Press (OUP)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Milan pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Istituto per le Applicazioni del Calcolo Mauro Picone pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Milano-Bicocca pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Laboratori Guglielmo Marconi (Italy) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Zhejiang Pharmaceutical College pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Zhejiang University of Technology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Zhejiang University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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MultiMedica pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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MiLab and “Centro Interuniversitario di Medicina Molecolare e Biofisica Applicata” Department of Biosciences pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Cardiology Unit pays non établi dans la noticeInstitution
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Ascoli Piceno pays non établi dans la noticeInstitution
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Department of Biotechnology and Biosciences pays non établi dans la noticeInstitution
University of Milan, Istituto per le Applicazioni del Calcolo Mauro Picone et University of Milano-Bicocca, avec 9 autres affiliations.
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