Pharmacological inhibition of Epac1 protects against pulmonary fibrosis by blocking FoxO3a neddylation
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Background Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is marked by progressive lung scarring with no existing cure, emphasising the need for new therapeutic targets. Current evidence suggests that cyclic adenosine monophosphate (cAMP) mitigates lung fibroblast proliferation via the protein kinase A pathway, but the impact of exchange proteins directly activated by cAMP 1 (Epac1) on IPF remains unexplored. Objective To investigate the role of Epac1 in IPF progression. Methods We examined lung samples from IPF patients and controls, and from a bleomycin-induced mouse model of pulmonary fibrosis. The effects of Epac were analysed in knockout mice and through modulation using viral vectors. The Epac1-specific small compound inhibitor AM-001 was evaluated in vitro using lung fibroblasts from patients with IPF, in vivo in bleomycin mice and ex vivo in IPF precision-cut lung slices. Results Increased Epac1 expression was observed in lung tissues from IPF patients, fibrotic fibroblasts and bleomycin-challenged mice. Genetic or pharmacological inhibition of Epac1 with AM-001 decreased proliferation in normal and IPF fibroblasts, and reduced expression of profibrotic markers such as α-smooth muscle actin, transforming growth factor-β/SMAD family member 2/3, and interleukin-6/signal transducer and activator of transcription 3 pathways. Epac1-specific inhibition consistently protected against bleomycin-induced lung injury and fibrosis, suggesting significant therapeutic potential. Global gene expression profiling indicated a reduced profibrotic gene signature and neddylation pathway components in Epac1-deficient fibroblasts and human-derived lung cells. Mechanistically, the protective effects may involve inhibiting the neddylation pathway and preventing neural precursor cell expressed, developmentally downregulated 8 (NEDD8) activation, which in turn reduces the degradation of forkhead box protein O3 by NEDD8. Additionally, these effects may be enhanced while also limiting the proliferation of lung-infiltrating monocytes. Conclusions Our findings demonstrate that Epac1 regulates fibroblast activity in pulmonary fibrosis, and that targeting Epac1 with the pharmacological specific inhibitor AM-001 offers a promising therapeutic approach for treating IPF disease.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Pharmacological inhibition of Epac1 protects against pulmonary fibrosis by blocking FoxO3a neddylation
- Date Crossref
- 10/07/2025
- Éditeur
- European Respiratory Society (ERS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Icahn School of Medicine at Mount Sinai Cardiovascular Research Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Université Laval Department of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Université Toulouse III - Paul Sabatier pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Université de Toulouse Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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New York Medical College Department of Cell Biology and Anatomy and Physiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universitat de València pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Instituto de Salud Carlos III pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Centre for Biomedical Network Research on Rare Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Medical Research Network pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Cardiovascular Research Institute — Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec et Department of Medicine — Université Laval, avec 9 autres affiliations.
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