Synergistic targeting of cancer cells through simultaneous inhibition of key metabolic enzymes
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Le résumé fourni par la source
As cancer cell specific rewiring of metabolic networks creates potential therapeutic opportunities, we conducted a synthetic lethal screen utilizing inhibitors of metabolic pathways. Simultaneous administration of (R)-GNE-140 and BMS-986205 (Linrodostat) preferentially halted proliferation of ovarian cancer cells, but not of their non-oncogenically transformed progenitor cells. While (R)-GNE-140 inhibits lactate dehydrogenase (LDH)A/B and thus effective glycolysis, BMS-986205, in addition to its known inhibitory activity on Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1), also restricts oxidative phosphorylation (OXPHOS), as revealed here. BMS-986205, which is being tested in multiple Phase III clinical trials, inhibits the ubiquinone reduction site of respiratory complex I and thus compromises mitochondrial ATP production. The energetic catastrophe caused by simultaneous interference with glycolysis and OXPHOS resulted in either cell death or the induction of senescence in tumor cells, with the latter being eliminated by senolytics. The frequent synergy observed with combined inhibitor treatment was comprehensively confirmed through testing on tumor cell lines from the DepMap panel and on human colorectal cancer organoids. These experiments revealed highly synergistic activity of the compounds in a third of the tested tumor cell lines, correlating with alterations in genes with known roles in metabolic regulation and demonstrating the therapeutic potential of metabolic intervention.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Synergistic targeting of cancer cells through simultaneous inhibition of key metabolic enzymes
- Date Crossref
- 23/06/2025
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Justus-Liebig-Universität Gießen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Philipps University of Marburg Institute and Core Facility of Translational Proteomics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Goethe University Frankfurt Frankfurt Cancer Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Georg Speyer Haus pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Frankfurt Cancer Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Institute for Sports Medicine pays non établi dans la noticeInstitution
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Biobyte Solutions (Germany) pays non établi dans la noticeEntreprise
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University of Pennsylvania pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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German Center for Lung Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universities of Giessen and Marburg Lung Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Justus-Liebig-University Institute of Biochemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute for Tumor Biology and Experimental Therapy Georg-Speyer-Haus pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Justus-Liebig-Universität Gießen, Institute and Core Facility of Translational Proteomics — Philipps University of Marburg et Frankfurt Cancer Institute — Goethe University Frankfurt, avec 9 autres affiliations.
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