Sigma-1R–Pom121 axis preserves nuclear transport and integrity in poly-PR-induced C9orf72 ALS
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Le résumé fourni par la source
Nucleocytoplasmic transport disruption contributes to the pathogenesis of C9orf72 -associated amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia. Among the dipeptide repeat proteins translated from G4C2-repeat RNA, poly-PR is particularly toxic, compromising nuclear envelope integrity and transport. Here, we revealed that poly-PR reduced expression of the nucleoporin Pom121 in NSC34 cells and in an AAV-mediated poly-PR 42 mouse model, resulting in cytoplasmic mislocalization of the neuroprotective transcription factor ATF3 and nuclear envelope damage. Pom121 overexpression restored nuclear ATF3 localization and alleviated poly-PR-induced toxicity. We further identified Sigma-1 receptor (Sigma-1R) as a stabilizer of Pom121 that preserved nuclear integrity and ATF3 function under oxidative stress. Overexpression of Sigma-1R, Pom121, or ATF3 rescued poly-PR-induced cytotoxicity. Our findings defined a protective Sigma-1R/Pom121/ATF3 axis and suggested this pathway as a therapeutic target in C9orf72 -linked ALS.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Sigma-1R–Pom121 axis preserves nuclear transport and integrity in poly-PR-induced C9orf72 ALS
- Date Crossref
- 01/08/2025
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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China Medical University Neuroscience and Brain Disease Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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National Institute on Drug Abuse Intramural Research Program pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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China Medical University Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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College of Medicine Graduate Institute of Biomedical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Neuroscience and Brain Disease Center — China Medical University, Intramural Research Program — National Institute on Drug Abuse et China Medical University Hospital, avec 1 autre affiliation.
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