Bi-allelic pathogenic variants in TRMT1 disrupt tRNA modification and induce a neurodevelopmental disorder
Rattachement africain : gb, us, de, pk, ca, fr, es, nl, tr, se, dk, ir, in, sa, my. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
The post-transcriptional modification of tRNAs plays a crucial role in tRNA structure and function. Pathogenic variants in tRNA-modification enzymes have been implicated in a wide range of human neurodevelopmental and neurological disorders. However, the molecular basis for many of these disorders remains unknown. Here, we describe a comprehensive cohort of 43 individuals from 31 unrelated families with bi-allelic variants in tRNA methyltransferase 1 (TRMT1). These individuals present with a neurodevelopmental disorder universally characterized by developmental delay and intellectual disability, accompanied by variable behavioral abnormalities, epilepsy, and facial dysmorphism. The identified variants include ultra-rare TRMT1 variants, comprising missense and predicted loss-of-function variants, which segregate with the observed clinical pathology. Our findings reveal that several variants lead to mis-splicing and a consequent loss of TRMT1 protein accumulation. Moreover, cells derived from individuals harboring TRMT1 variants exhibit a deficiency in tRNA modifications catalyzed by TRMT1. Molecular analysis reveals distinct regions of TRMT1 required for tRNA-modification activity and binding. Notably, depletion of Trmt1 protein in zebrafish is sufficient to induce developmental and behavioral phenotypes along with gene-expression changes associated with disrupted cell cycle, immune response, and neurodegenerative disorders. Altogether, these findings demonstrate that loss of TRMT1-catalyzed tRNA modifications leads to intellectual disability and provides insight into the molecular underpinnings of tRNA-modification deficiency caused by pathogenic TRMT1 variants.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Bi-allelic pathogenic variants in TRMT1 disrupt tRNA modification and induce a neurodevelopmental disorder
- Date Crossref
- 01/05/2025
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
-
National Hospital for Neurology and Neurosurgery pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
UCL Queen Square Institute of Neurology Department of Neuromuscular disorders pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
University College London pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
University of Rochester Department of Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Oklahoma Medical Research Foundation Genes & Human Disease Research Program pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
-
Universitätsmedizin Göttingen pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
European Neuroscience Institute Göttingen pays non établi dans la noticeStructure de recherche
-
University of Göttingen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Swansea University Institute of Life Science pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Punjab Institute of Cardiology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
McMaster University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Department of Neuromuscular disorders — UCL Queen Square Institute of Neurology et University College London, avec 9 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.