KRIT1 heterozygous mutations are sufficient to induce a pathological phenotype in patient-derived iPSC models of cerebral cavernous malformation
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Le résumé fourni par la source
Cerebral cavernous malformation (CCM) is a neurovascular disease distinguished by clusters of leaky, mulberry-like blood vessels. KRIT1 bi-allelic loss-of-function mutations in endothelial cells are known to trigger brain cavernomas; however, human preclinical models are needed to unveil the importance of germline KRIT1 heterozygous mutations in CCM pathogenesis. We generated three induced pluripotent stem cells (iPSCs) from patients with CCM with hereditary KRIT1 heterozygous mutations. Patient-derived vascularized organoids exhibited intricate and abnormal vascular structures with cavernoma-like morphology, and iPSC-derived endothelial cells displayed phenotypic abnormalities at the junctional and transcriptional levels. Upon injection into brain explants, CCM endothelial cells integrated into the normal vasculature and created vascular anomalies. Lastly, transcriptional analysis showed that the endothelial progenitor marker paternally expressed gene 3 (PEG3) was highly expressed in iPSC-derived CCM endothelial cells, and this was further confirmed in familial and sporadic cavernoma biopsies. Overall, our study sheds light on the molecular consequence of KRIT1 heterozygous mutations in endothelial cells and the potential implications in cavernoma pathogenesis.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- KRIT1 heterozygous mutations are sufficient to induce a pathological phenotype in patient-derived iPSC models of cerebral cavernous malformation
- Date Crossref
- 01/05/2025
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Science for Life Laboratory pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Milan Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico Neuroradiology Unit pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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IFOM pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Ospedale Maggiore Hematology Unit pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Manchester pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Henry Royce Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Helsinki Department of Neurosurgery pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Helsinki University Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Mario Negri Institute for Pharmacological Research pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Uppsala University Department of Immunology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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The AIRC Institute of Molecular Oncology IFOM-ETS pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Science for Life Laboratory, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico — University of Milan et Neuroradiology Unit — Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, avec 9 autres affiliations.
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